Tres cazadores de enzimas

La historia de la bioqu¨ªmica, seg¨²n Arthur Kornberg, Premio Nobel de Fisiolog¨ªa o Medicina junto con Severo Ochoa en 1959, puede explicarse como una historia sucesiva de cazadores. As¨ª, en sus or¨ªgenes, fueron los cazadores de microbios, los microbi¨®logos, los que contribuyeron de forma decisiva al avance de esta disciplina. La historia de esta ciencia, a caballo entre la Qu¨ªmica y la Biolog¨ªa, continu¨® gracias a los cazadores de vitaminas y, posteriormente, gracias a los cazadores de enzimas, prote¨ªnas responsables de que las transformaciones qu¨ªmicas que tienen lugar en los seres vivos se realicen a velocidades apreciables. Por ¨²ltimo, tras el descubrimiento de la estructura de la mol¨¦cula que guarda la informaci¨®n de la vida, el ADN, los bioqu¨ªmicos se transformaron, seg¨²n Kornberg, en cazadores de genes.

Las prote¨ªnas, como los seres vivos a los que dan lugar, nacen y mueren

El Nobel de Qu¨ªmica de este a?o se ha concedido a tres cazadores de enzimas, Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose. Estos cient¨ªficos se enfrentaron, en los primeros a?os ochenta, con un problema crucial en el estudio de toda mol¨¦cula biol¨®gica: Entender no s¨®lo c¨®mo dicha mol¨¦cula se sintetiza en el interior celular, sino tambi¨¦n entender c¨®mo se degrada. Ellos eligieron las prote¨ªnas.

Hasta finales de los setenta, el inter¨¦s respecto a las prote¨ªnas se hab¨ªa centrado en estudiar su s¨ªntesis, pero poco esfuerzo se hab¨ªa realizado en la otra cara de la moneda, la degradaci¨®n proteica. Las prote¨ªnas, como los seres vivos a los que dan lugar, nacen y mueren. Algunas tienen una vida muy corta, de escasos minutos, mientras que otras viven lo que la c¨¦lula que las contiene, como la hemoglobina de los gl¨®bulos rojos. Otras, las menos, viven lo que el individuo, como algunas prote¨ªnas del cristalino ocular.

Los premiados con el Nobel de Qu¨ªmica este a?o descifraron la principal ruta que degrada las prote¨ªnas intracelulares, ruta conocida como sistema de la ubicuitina-proteosoma. La otra ruta que utilizan las c¨¦lulas para degradar las prote¨ªnas es la de los lisosomas, org¨¢nulos intracelulares especializados en degradar, fundamentalmente, prote¨ªnas extracelulares.

La degradaci¨®n de una prote¨ªna por el sistema ubicuitina-proteosoma implica dos pasos sucesivos e independientes. En primer lugar, es necesario que la maquinaria celular responsable de la trituraci¨®n proteica reconozca qu¨¦ prote¨ªnas deben degradarse para que, en una segunda fase, dichas prote¨ªnas den lugar a sus componentes constituyentes, los amino¨¢cidos. Ciechanover, Hershko y Rose han recibido el galard¨®n por descubrir, en los primeros a?os ochenta, la estrategia celular responsable del primer paso. Gracias a sus trabajos hoy sabemos que una peque?a prote¨ªna de 76 amino¨¢cidos, conocida como ubicuitina y descubierta en 1975 por Goldstein y colaboradores, es la encargada de etiquetar las prote¨ªnas para su degradaci¨®n.

Dicha marca se lleva a cabo en tres pasos sucesivos. En primer lugar la ubicuitina es transportada por una enzima, conocida como activador de ubicuitina E1, a otra enzima conocida con el nombre conjugador de ubicuitina E2. Por ¨²ltimo, los cient¨ªficos premiados purificaron una tercera enzima, la ligasa de ubicuitina-prote¨ªna E3, responsable de transferir la ubicuitina desde la enzima E2 a la prote¨ªna diana. Esta sucesi¨®n de reacciones se repite de id¨¦ntica forma varias veces hasta que se forma una cadena de, al menos, cuatro mol¨¦culas de ubicuitina. Entonces la prote¨ªna est¨¢ lista para pasar a la segunda fase: su degradaci¨®n.

Una estructura en forma de barril formada por muchas prote¨ªnas, el proteosoma, es capaz de, en primer lugar, reconocer las prote¨ªnas poliubicuitinadas, en segundo lugar, liberar las mol¨¦culas de ubicuitina para ser reutilizadas despu¨¦s y, en tercer y ¨²ltimo lugar, degradar en su interior la prote¨ªna en peque?os fragmentos de entre siete y nueve amino¨¢cidos.

?Qu¨¦ hace que una prote¨ªna se degrade por esta ruta o, en otras palabras, qu¨¦ es lo que determina que una prote¨ªna pueda vivir minutos, horas o d¨ªas? En muchos casos la vida media depende de la composici¨®n de amino¨¢cidos de esa prote¨ªna. Existen amino¨¢cidos o conjuntos de ellos que hacen que la prote¨ªna que los contenga tenga sus d¨ªas perfectamente tasados. En otros casos, la longevidad de las prote¨ªnas depende del entorno extra o intracelular.

En respuesta a est¨ªmulos intracelulares (por ejemplo un da?o en la mol¨¦cula de ADN), o extracelulares (como la respuesta a ciertas hormonas), algunas prote¨ªnas son modificadas y entonces reconocidas por prote¨ªnas E3 especializadas, que permiten su degradaci¨®n por el sistema ubicuitina-proteosoma. En algunos casos, la longevidad de una prote¨ªna viene condicionada por causas m¨¢s aleatorias como, por ejemplo, una infecci¨®n viral.

El virus del papiloma genital humano es capaz de activar una enzima tipo E3 que degrada la prote¨ªna p53, conocida como supresora de tumores. La p53 participa en el complejo mecanismo de reparaci¨®n celular que se activa cuando se produce un da?o en la mol¨¦cula de ADN. Tras una infecci¨®n por el virus del papiloma genital humano el sistema de la ubicuitina-proteasoma se activa y degrada la p53, el ADN celular, por tanto, no se repara y acumula mutaciones que degeneran, fatalmente, en c¨¢ncer cervical. El sistema ubicuitina-proteosoma es pues, hoy en d¨ªa, clave para entender multitud de procesos celulares, que van desde la divisi¨®n celular hasta el c¨¢ncer, pasando por la respuesta inmune o la regulaci¨®n hormonal.

?La obra iniciada por Ciechanover, Hershko y Rose esta finalizada? La respuesta es no. Un an¨¢lisis del genoma humano, obra cumbre de los cazadores de genes, ha permitido deducir que existen unas mil enzimas tipo E3 diferentes (existe una sola enzima E1 y unas pocas enzimas tipo E2). Entender c¨®mo funcionan estas familias de enzimas nos permitir¨¢ conocer mejor el complejo equilibrio entre la s¨ªntesis y la degradaci¨®n proteica que tiene lugar en el interior celular.

Por otra parte, se sabe que el sistema est¨¢ implicado en algunas enfermedades humanas como la fibrosis qu¨ªstica y existen sospechas de que el sistema es responsable, o esta implicado, en algunas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. As¨ª, en muchas de estas dolencias se acumulan prote¨ªnas con conformaciones aberrantes. Sabemos que el sistema ubicuitina-proteosoma es responsable de la eliminaci¨®n de dichas prote¨ªnas y, por tanto, la sospecha de que un mal funcionamiento del mismo sea la causa de la enfermedad, o al menos responsable de su agravamiento, es una hip¨®tesis que actualmente se baraja.

La prote¨ªna clave en todo este proceso, la ubicuitina, es b¨¢sicamente id¨¦ntica en las levaduras y en los seres humanos (apenas tres amino¨¢cidos de los 76 son diferentes). Este dato sugiri¨® que la estrategia celular para la degradaci¨®n intracelular de prote¨ªnas era semejante en todos los seres vivos. Hoy sabemos que, excepto en las bacterias que no poseen ubicuitina, esto es as¨ª.

El trabajo premiado por la Academia Sueca es un ejemplo m¨¢s de c¨®mo la vida tras su aparente diversidad est¨¢ construida sobre unos cimientos que son id¨¦nticos para todos los seres vivos. Entre estas vigas maestras se encuentran, el c¨®digo gen¨¦tico, la forma en que las c¨¦lulas obtienen su energ¨ªa, las principales rutas metab¨®licas, la s¨ªntesis de prote¨ªnas y, como nos han ense?ado los estudios de Ciechanover, Hershko y Rose, la degradaci¨®n intracelular de las prote¨ªnas.

F¨¦lix Hern¨¢ndez P¨¦rez es profesor de la Universidad Aut¨®noma de Madrid