"La epigen¨¦tica es lo que explica c¨®mo act¨²an los estilos de vida sobre los genes"

El onc¨®logo Manel Esteller es, a sus 37 a?os, un investigador reconocido dentro y fuera de Espa?a. Hijo predilecto de su pueblo, Sant Boi de Llobregat (Barcelona), ha sido distinguido por cuatro veces como mejor joven investigador en c¨¢ncer, tres veces por la asociaci¨®n estadounidense (AACR) y una por la europea (EACR). El mes pasado, le concedieron el Premio Carcinog¨¦nesis de la Oxford University Press al mejor investigador menor de 40 a?os por sus m¨¢s de 100 trabajos en las principales revistas, incluidas Science, Nature, EMBO, PNAS y las mejores de oncolog¨ªa.

Este m¨¦dico tuvo la suerte y el olfato de subirse en EE UU al primer vag¨®n de una disciplina que echaba a andar a mediados de la d¨¦cada de 1990, la epigen¨¦tica. Desde 2001 dirige el laboratorio de epigen¨¦tica del c¨¢ncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) en Madrid, y considera que la epigen¨¦tica ayuda a entender el desarrollo de muchos tumores, pero adem¨¢s es lo que permite explicar por qu¨¦ el hombre y el chimpanc¨¦ son tan distintos si comparten el 99% de los genes y otras muchas cuestiones que escapan a la gen¨¦tica.

"Todos los tumores tienen alterado su genoma y su epigenoma, y ambas alteraciones son igual de importantes para el desarrollo del c¨¢ncer"

"La epigen¨¦tica ayudar¨¢ a entender, entre otras cosas, por qu¨¦ aparecen las enfermedades y por qu¨¦ somos distintos unos de otros"

Pregunta. ?Y qu¨¦ m¨¢s explica?

Respuesta. Por ejemplo, ?por qu¨¦ un organismo clonado no es exactamente igual al original? Pues porque no hemos sido capaces del todo de reproducir las condiciones epigen¨¦ticas de la c¨¦lula primitiva, y por eso los clones pueden tener problemas de obesidad, de diabetes y otros. Otra cuesti¨®n: ?por qu¨¦ dos gemelos id¨¦nticos tienen enfermedades y personalidades distintas si tienen el mismo ADN? Ahora sabemos que presentan diferencias epigen¨¦ticas.

P. ?Qu¨¦ es la epigen¨¦tica?

R. Es la herencia de patrones de expresi¨®n de genes que no vienen determinados por la secuencia gen¨¦tica [la cadena de pares de bases del ADN de cada individuo]. Los genes se expresan o no dependiendo de ciertas condiciones bioqu¨ªmicas, como la metilaci¨®n del ADN o de las histonas, la forma de la cromatina, y otras que se van conociendo.

P. ?C¨®mo se podr¨ªa explicar esto m¨¢s gr¨¢ficamente?

R. Digamos que la epigen¨¦tica son los vestidos bioqu¨ªmicos que lleva el ADN desnudo. Si estos vestidos son finos y transparentes, permiten ver el ADN y los genes pueden expresarse; si son gruesos, no permiten ver el ADN y no dejan expresar los genes.

P. ?Qu¨¦ es lo que provoca estas alteraciones?

R. Las alteraciones epigen¨¦ticas pueden suceder al azar y ser seleccionadas en los tumores porque les confieren una ventaja adaptativa: les permiten crecer m¨¢s.

P. El c¨¢ncer es en buena medida una enfermedad gen¨¦tica, pero ?qu¨¦ papel juega la epigen¨¦tica?

R. Todos los tumores tienen alterado su genoma y su epigenoma, y ambas alteraciones son igualmente importantes. Si dos hermanas heredan la mutaci¨®n de un gen que les confiere el riesgo del c¨¢ncer de mama, la raz¨®n de que una desarrolle el tumor a los 25 a?os y otra a los 70 es que hay factores epigen¨¦ticos que en un caso favorecen la aparici¨®n del tumor y en el otro lo retrasan.

P. ?La epigen¨¦tica equivale por tanto al ambiente?

R. La epigen¨¦tica es el interlocutor del ambiente con la gen¨¦tica, es lo que explica la acci¨®n del estilo de vida sobre los genes. El tabaco puede llegar a causar mutaciones en los genes, pero los cambios epigen¨¦ticos son mucho m¨¢s din¨¢micos.

P. ?Todas las enfermedades son tambi¨¦n epigen¨¦ticas?

R. Y gen¨¦ticas. El c¨¢ncer ha sido la punta de lanza para establecer paradigmas y ejemplos. Pero ahora empezamos a ver diferencias epigen¨¦ticas en otras muchas enfermedades. Parece que todas las enfermedades se deben a alteraciones gen¨¦ticas y epigen¨¦ticas.

P. ?En qu¨¦ enfermedades, aparte del c¨¢ncer, se han visto alteraciones epigen¨¦ticas?

R. En las cardiovasculares, por ejemplo, la formaci¨®n de la placa de ateroma se debe a una susceptibilidad gen¨¦tica, a una dieta rica en grasas y a la existencia de un patr¨®n epigen¨¦tico de expresi¨®n de genes que permiten que las grasas hagan da?o. Y se han encontrado hallazgos similares en enfermedades neurol¨®gicas, autoinmunes, en la diabetes y en otras.

P. ?Cu¨¢ndo se vieron las primeras alteraciones epigen¨¦ticas?

R. En la d¨¦cada de 1980, al tiempo que se redescubrieron los primeros oncogenes, empez¨® a verse que en el ADN hab¨ªa metilaciones. Pero entonces no hab¨ªa una tecnolog¨ªa apropiada para estudiar estas alteraciones bioqu¨ªmicas. Ahora ya las tenemos, y recientemente se ha puesto en marcha un proyecto para secuenciar el epigenoma humano.

P. Este proyecto parece m¨¢s complicado que el del genoma. ?Qu¨¦ es secuenciar el epigenoma?

R. Es m¨¢s complejo, pues hay varios niveles de secuenciaci¨®n. Lo primero que se ha empezado a hacer es ver todas las metilaciones del ADN. Adem¨¢s, hay que ver la c¨¦lula sana y las c¨¦lulas enfermas para comparar.

P. As¨ª como el genoma no es modificable, ?es posible controlar los cambios epigen¨¦ticos mediante el estilo de vida o f¨¢rmacos?

R. S¨ª, nuestro epigenoma es m¨¢s f¨¢cilmente moldeable por nuestros h¨¢bitos.

P. ?La epigen¨¦tica permite hacer alguna recomendaci¨®n para prevenir el c¨¢ncer?

R. Esta pregunta excede a la epigen¨¦tica. Pero se puede decir, por ejemplo, que no hay que tener un d¨¦ficit de grupos metilo, como sucede si se toma mucho alcohol. Tampoco hay que tomar suplementos vitam¨ªnicos, a menos que exista una carencia vitam¨ªnica.

P. ?Existen f¨¢rmacos de acci¨®n epigen¨¦tica?

R. S¨ª, ya hay dos: uno para desmetilar el ADN y el otro para acetilar histonas. El primero se usa contra un tipo de leucemia y el segundo contra un linfoma.

P. ?Y qu¨¦ eficacia tienen?

R. Como m¨ªnimo producen la remisi¨®n de esos subtipos de tumores. Pero estamos s¨®lo al principio. La epigen¨¦tica se usar¨¢ cada vez m¨¢s como diana terap¨¦utica.

P. ?Pero no son muy inespec¨ªficos estos f¨¢rmacos?

R. Habr¨¢ que esperar como m¨ªnimo una d¨¦cada para tener f¨¢rmacos epigen¨¦ticos dirigidos contra aberraciones epigen¨¦ticas concretas, similares a los que ahora act¨²an contra mutaciones gen¨¦ticas espec¨ªficas. Los f¨¢rmacos epigen¨¦ticos son inespec¨ªficos pero funcionan. Recordemos que hasta ahora el c¨¢ncer se ha tratado con quimioterapia inespec¨ªfica, y que algunos tumores, como el de test¨ªculo, se curan as¨ª.

P. ?Qu¨¦ porvenir tiene la epigen¨¦tica en oncolog¨ªa y biolog¨ªa?

R. En cuanto a conocimientos b¨¢sicos del c¨¢ncer, enorme. Ayudar¨¢ a entender por qu¨¦ aparecen las enfermedades y por qu¨¦ somos distintos unos de otros. Nosotros hemos empezado un proyecto para confirmar la sospecha de que el hombre de hoy no es el mismo que el de hace unos miles de a?os. Igual que ahora todos los laboratorios de biolog¨ªa son gen¨¦ticos y bioqu¨ªmicos, un d¨ªa todos se dedicar¨¢n tambi¨¦n a la epigen¨¦tica.