"Nuestra primera pubertad sucede cuando somos embriones"

A sus 31 a?os, el gaditano Antonio Gir¨¢ldez es todo un Pau Gasol de la biolog¨ªa molecular espa?ola, cortejado por los equipos de esa NBA que forman las principales universidades estadounidenses, siempre a la caza de nuevos talentos. Lleg¨® a la de Nueva York en 2003 como investigador posdoctoral y dos a?os despu¨¦s el grupo del que formaba parte fue fichado en bloque por Harvard. En diciembre pasado, Gir¨¢ldez (Jerez de la Frontera, 1975) salt¨® a Yale, que le ofreci¨® dirigir su propio laboratorio: "Nos han dotado con m¨¢s de un mill¨®n de euros para que funcionemos durante tres a?os preocup¨¢ndonos s¨®lo de hacer ciencia; esto me permite afianzar el laboratorio de una forma competitiva durante el periodo inicial, el m¨¢s dif¨ªcil". ?Y despu¨¦s? "Con los resultados que obtengamos, tendremos que buscarnos recursos externos", comenta.

"Nuestra jornada diaria comienza poniendo un macho y una hembra de pez cebra juntos: se aparean, los huevos caen por una rejilla"

"Te olvidas de la informaci¨®n que tu madre te dio, que a veces no sirve y debes eliminar para poder seguir adelante, y si no lo haces, mueres"

Antes de cruzar el Atl¨¢ntico, Gir¨¢ldez hab¨ªa hecho un largo camino: estudi¨® tres a?os de qu¨ªmica en C¨¢diz, dos de biolog¨ªa molecular en Madrid y el doctorado en Heidelberg (Alemania). Fue durante una de sus primeras clases all¨ª, en 1998, cuando un profesor mostr¨® un art¨ªculo sobre un nuevo mecanismo de silenciamiento de genes, el ¨¢cido ribonucleico de interferencia (ARNi): "Este art¨ªculo va a cambiar la ciencia", les pronostic¨®. Los autores del descubrimiento, Craig Mello y Andrew Fire, ganaron el Nobel el a?o pasado, y Gir¨¢ldez es uno de los cient¨ªficos que siguen su estela por el nuevo mundo del ARN, decisivo en el desarrollo embrionario. De ello habl¨® en una reuni¨®n organizada por el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona y la Fundaci¨®n BBVA. Su intervenci¨®n ten¨ªa un t¨ªtulo provocador: Sexo, peces y microARNs.

Pregunta. ?Por qu¨¦ ha cobrado tanto protagonismo el ARN en la gen¨®mica?

Respuesta. Es un iceberg del que estamos empezando a rascar la superficie y sabemos muy poco. La diferencia respecto al ADN es que ¨¦ste es como la copia segura de nuestra informaci¨®n gen¨¦tica, de la cual se crea una copia temporal, que es el ARN. Siguiendo las instrucciones de esta copia temporal, la c¨¦lula fabrica las prote¨ªnas. Mello y Fire descubrieron el m¨¦todo por el cual se elimina ARN durante este proceso y se puede evitar que se forme una prote¨ªna espec¨ªfica. Es el llamado ARNi, una revoluci¨®n que nos ha provisto de una t¨¦cnica para eliminar funciones concretas de genes de una manera sencilla. Hab¨ªa otras, pero ¨¦sta es de gran utilidad en el laboratorio y la primera que promete ser viable terap¨¦uticamente. Se han merecido el Nobel.

P. Usted investiga sobre los llamados microARNs. ?Qu¨¦ son?

R. El microARN es el gen m¨¢s peque?o que tenemos, formado s¨®lo por 22 nucle¨®tidos (habitualmente los genes [que en su mayor¨ªa son de ADN] tienen entre 2.000 y 3.000). Supone entre el 1% y el 3% del total de los genes, y se calcula que podr¨ªa llegar a regular el 25% de ellos. Es una parte muy significativa del genoma humano. Se descubri¨® en 1993 en el gusano nem¨¢todo C. Elegans, pero se pens¨® que era alguna particularidad extra?a de este animal. En 2000 se encontr¨® otro de estos genes peque?itos, y se comprob¨® que estaba en todos los animales. Fue el inicio de un gran fen¨®meno: la comunidad cient¨ªfica se dio cuenta de que muchos m¨¢s de estos genes podr¨ªan ocultarse en el genoma.

P. ?Puede la actividad de los microARNs provocar un exceso de prote¨ªnas que cause el c¨¢ncer?

R. Controlan las prote¨ªnas pero tambi¨¦n muchos otros genes dentro de la c¨¦lula, aunque desconocemos exactamente cu¨¢ntos. En algunas c¨¦lulas cancerosas, unos microARNs aumentan y otros disminuyen. Esto puede provocar que un tumor crezca, sea m¨¢s agresivo o propenso a producir met¨¢stasis. Un reciente art¨ªculo en Science sugiere que una de las mejores maneras de saber con una biopsia qu¨¦ tipo de c¨¢ncer se tiene es determinar el perfil de los microARNs presentes, cu¨¢les est¨¢n activos o no. Pero es una idea en fase temprana. Estudiarlos puede ayudarnos a conocer c¨®mo las c¨¦lulas regulan el nivel de muchas prote¨ªnas simult¨¢neamente.

P. ?En qu¨¦ se diferencian del ARN de interferencia?

R. ?ste es un fen¨®meno artificial debido a ARN que introducimos los cient¨ªficos en la c¨¦lula, pero usa una maquinaria empleada por los microARNs que la misma c¨¦lula sintetiza.

P. ?Para qu¨¦ servir¨¢ el ARNi?

R. Se cree que era un sistema inmunitario primitivo, para eliminar virus dentro de la c¨¦lula. Si un paciente presenta una enfermedad debido al exceso o malfunci¨®n de una prote¨ªna, la idea es usar ARNi para eliminar el ARN que produce esa prote¨ªna. En esta conferencia de biomedicina en la que he participado, varias compa?¨ªas han hablado de los usos que tendr¨¢ en el campo cl¨ªnico. Para ello, el reto es conseguir controlar su estabilidad y especificidad.

P. ?Qu¨¦ l¨ªnea de investigaci¨®n sigue su nuevo laboratorio?

R. Intentamos descubrir la funci¨®n de los microARN dentro de la c¨¦lula, algo important¨ªsimo en investigaci¨®n b¨¢sica. Para ello estudiamos el desarrollo embrionario del pez cebra, un vertebrado muy pr¨®ximo al humano cuyos embriones son transparentes: se desarrollan de forma visible y muy r¨¢pida. Nuestra jornada diaria comienza poniendo un macho y una hembra juntos: el macho persigue a la hembra y se aparean; los huevos caen por una rejilla, los recolectamos y empezamos a experimentar. Vemos crecer un embri¨®n y c¨®mo se forman sus ojos, su cerebro, su coraz¨®n... En el rat¨®n, en cambio, el embri¨®n no est¨¢ accesible y el desarrollo es m¨¢s lento. En la parte central de nuestra investigaci¨®n nos valemos de una prote¨ªna que se llama Dicer que permite cortar la cadena de ARN para que ¨¦ste sea funcional. En ausencia de esa prote¨ªna, que nosotros inhibimos, el embri¨®n se transforma en un mutante sin microARNs, con consecuencias negativas sobre el desarrollo de sus ¨®rganos y tejidos. Observ¨¢ndolas, deducimos la funci¨®n de algunos microARNs en un organismo normal.

P. ?Qu¨¦ papel juega el ARN en el desarrollo embrionario?

R. Cuando la madre pone el huevo y se fertiliza, ¨¦ste no sabe c¨®mo hacer ARN, su maquinaria no est¨¢ activa para ello. Aun as¨ª, el embri¨®n se empieza a dividir y eso se debe a que la madre le ha transmitido informaci¨®n en forma de ARN de la que ¨¦l todav¨ªa carece. As¨ª que la madre proporciona no s¨®lo una de las dos copias del genoma, sino que tambi¨¦n carga el huevo con informaci¨®n de ARN y, gracias a ella, se forman las primeras prote¨ªnas que realizan la funci¨®n inicial en el embri¨®n, que es dividirse. Pero en cierto momento, el embri¨®n tiene que valerse por s¨ª mismo, transcribir ADN formando sus propios ARNs y prote¨ªnas.

P. ?De ah¨ª ese t¨ªtulo que le pon¨ªa a su intervenci¨®n: Sexo, peces y microARNs?

R. S¨ª, en ese momento hay una primera transici¨®n. Es realmente nuestra primera pubertad porque te olvidas de la informaci¨®n que tu madre te dio, que a veces no sirve y debes eliminar para poder seguir adelante, y si no lo haces, mueres. En los humanos, este proceso ocurre justo un d¨ªa despu¨¦s de la fertilizaci¨®n; en los peces cebra, tres horas despu¨¦s. Uno de los aspectos m¨¢s bellos es que los microARNs se expresan cada uno en un ¨®rgano o tejido espec¨ªfico, como los m¨²sculos.