Ensayos cl¨ªnicos s¨®lo para hombres

La medicina ha sido durante siglos un asunto de hombres, y no s¨®lo en el ejercicio de la profesi¨®n. Durante a?os se asumi¨® que, estudiando al "ser humano var¨®n" en su anatom¨ªa, fisiolog¨ªa, farmacocin¨¦tica, enfermedades y respuesta a los tratamientos se hab¨ªa analizado tambi¨¦n al "ser humano hembra", y por eso las mujeres han estado ausentes de los ensayos cl¨ªnicos. Ahora, esto es un lastre. Es lo que en 1991, Bernardine Healy denomin¨® el s¨ªndrome de Yentl. "Ante la enfermedad, las mujeres han sido invisibles a la atenci¨®n sanitaria, a los procedimientos diagn¨®sticos e incluso a los tratamientos. Sus problemas de salud se han reducido a causas sociales, culturales y de otra ¨ªndole", afirma la endocrin¨®loga Carme Valls, autora del libro Mujeres invisibles.

La mayor¨ªa de los antiinflamatorios que se usan s¨®lo se probaron en varones

De los 41.905 adultos incluidos en 117 estudios sobre sida, s¨®lo el 15% eran mujeres

Las medidas adoptadas para proteger a ni?os y mujeres han acabado perjudic¨¢ndoles

La doctora Healy fue una de las primeras en percibir que las mujeres eran invisibles para la mayor¨ªa de los estudios de investigaci¨®n, prevenci¨®n y diagn¨®stico de patolog¨ªas coronarias, una situaci¨®n que puede generalizarse al resto de enfermedades. Las mujeres, dice la epidemi¨®loga Rosario L¨®pez, de la Universidad Aut¨®noma de Madrid, han sido "sistem¨¢ticamente excluidas de los ensayos cl¨ªnicos". Muchos de ¨¦stos, explica, se han realizado con una mayor¨ªa de poblaci¨®n masculina y se ha asumido que los resultados eran siempre "extrapolables".

En 1977, en una decisi¨®n muy criticada, la Food and Drug Administration, la agencia que regula los f¨¢rmacos y la alimentaci¨®n en Estados Unidos, public¨® una gu¨ªa que exclu¨ªa expl¨ªcitamente de los ensayos a las mujeres en edad f¨¦rtil. Esta recomendaci¨®n gener¨® una "duda razonable" sobre la eficacia y los efectos t¨®xicos de algunos medicamentos en las mujeres. Su ausencia en las primeras fases de la investigaci¨®n privaba de una informaci¨®n que pod¨ªa ser ¨²til para el redise?o del ensayo en fases posteriores. Con el argumento de prevenir el riesgo potencial de da?o fetal, afirma Mar¨ªa Teresa Ruiz Cantero, de la Universidad de Alicante, se ha podido da?ar a las mujeres en lugar de protegerlas.

Esa recomendaci¨®n ha provocado, por ejemplo, que la mayor¨ªa de los antiinflamatorios que se usan, y que s¨®lo se probaron en varones, se consideren tambi¨¦n eficaces en las mujeres. Pero en ning¨²n caso, asegura Ruiz Cantero, se han considerado el factor hormonal y todas las reacciones cruzadas que pueden modificar sus efectos. Es posible, corrobora Jos¨¦ Javier Garc¨ªa, presidente de la Asociaci¨®n Espa?ola de Compa?¨ªas de Investigaci¨®n Cl¨ªnica (AECIC), que las medidas adoptadas para proteger a grupos poblacionales como las mujeres, los ni?os o las personas mayores hayan terminado por ser m¨¢s da?inas que positivas. En algunos casos, se?ala, no existen suficientes evidencias cient¨ªficas y se utiliza un arsenal terap¨¦utico muy antiguo.

M¨¢s de 15 a?os tard¨® la FDA en reconocer su error. En 1993 public¨® una gu¨ªa para el estudio y la evaluaci¨®n de las diferencias en los ensayos seg¨²n el sexo. En ella se instaba a incluir mujeres para detectar posibles diferencias cl¨ªnicamente significativas en la respuesta al f¨¢rmaco. Se recomendaba incluir un n¨²mero adecuado de pacientes de ambos sexos y aplicar un enfoque de g¨¦nero al dise?o de los estudios. Y, adem¨¢s, subraya Ruiz Cantero, se recomendaba analizar las conclusiones finales en funci¨®n del sexo, algo que no era pr¨¢ctica com¨²n. Sin embargo, todav¨ªa no lo ha hecho as¨ª la Agencia Europea del Medicamento. Aunque recomienda que la muestra sea "representativa de la poblaci¨®n", en uno de sus documentos dice que "s¨®lo si hay una muestra lo suficientemente representativa por sexo se deber¨ªa hacer un an¨¢lisis estratificado".

En realidad, apunta Arturo L¨®pez-Gil, director de Investigaci¨®n Cl¨ªnica de MSD Espa?a, no existe una legislaci¨®n espec¨ªfica ni en EE UU, ni en Europa ni en Espa?a sobre la inclusi¨®n de mujeres en ensayos cl¨ªnicos; se refieren a pacientes sin menci¨®n espec¨ªfica del sexo. En su opini¨®n, los ensayos deben ser representativos de la distribuci¨®n de la patolog¨ªa en la poblaci¨®n. "Por ejemplo, en la migra?a se busca una relaci¨®n de dos mujeres por cada hombre en los ensayos, 'porque ¨¦sta es la composici¨®n de la poblaci¨®n migra?osa".

Resulta llamativo que en una ¨¦poca en que la ciencia no acepta las hip¨®tesis como verdaderas hasta que son puestas a prueba rigurosamente, lo que se denomina "evidencia cient¨ªfica", se perpet¨²e de alguna manera la extrapolaci¨®n de resultados de varones a mujeres. Ello ha conducido, seg¨²n Rosario L¨®pez, a la situaci¨®n actual, en la que no hay seguridad de que algunos f¨¢rmacos sean igualmente eficaces en mujeres o no tengan en ellas efectos adversos.

Un trabajo del grupo de la Universidad de Alicante publicado en Journal of Epidemiology & Community Health mostraba que s¨®lo un 15% de los 41.905 adultos incluidos en 117 estudios realizados entre 1990 y 2002 para el tratamiento del VIH/sida eran mujeres. Aunque la incidencia de VIH/sida en Europa occidental es mayor en hombres, "no era en ning¨²n caso una muestra representativa", apunta Ruiz Cantero. Adem¨¢s, ¨²nicamente siete estudios hab¨ªan hecho un an¨¢lisis estratificado para determinar las diferencias de sexo, un aspecto, seg¨²n Jorge Sanz, de Cesida, muy importante: "Es preciso hacer subensayos que analicen los efectos secundarios en mujeres, las concentraciones ¨®ptimas del f¨¢rmaco, etc¨¦tera", sostiene.

Y es que, seg¨²n Ruiz Cantero, a pesar de que la agencia europea reconoce que la participaci¨®n de mujeres en las fases iniciales de los ensayos cl¨ªnicos (I, II y III), en las que se determinan la seguridad, la dosis y los efectos secundarios, era baja, no consider¨® relevante que la muestra no fuera representativa. Un dato preocupante, sobre todo si se tiene en cuenta que estas fases sirven para determinar por qu¨¦ la respuesta al tratamiento anti-VIH difiere en varones y mujeres.

La inclusi¨®n de mujeres en las primeras etapas de la investigaci¨®n de un medicamento viene determinada por la existencia de resultados de teratogenicidad y fertilidad en los estudios precl¨ªnicos. En estos casos es posible, por ejemplo, "empezar la ejecuci¨®n de ensayos cl¨ªnicos en voluntarios sanos varones exclusivamente mientras no se disponga de los resultados de los estudios precl¨ªnicos de teratogenicidad. Una vez est¨¢n disponibles, se inicia la ejecuci¨®n de ensayos en mujeres", asegura L¨®pez-Gil.

Javier Garc¨ªa, presidente de AECIC, cree que ahora se tiende a medir la eficacia de los medicamentos en distintas poblaciones y, al mismo tiempo que se incluyen las variables de edad y raza, se incorpora tambi¨¦n la de sexo. En realidad, no existen normativas pero s¨ª recomendaciones. Ruiz Cantero las considera m¨¢s ¨²tiles que la imposici¨®n. En Estados Unidos, pa¨ªs donde se realiza el mayor esfuerzo investigador, se promueve la paridad en todos los estudios y se ha solicitado a 30 de las revistas cient¨ªficas m¨¢s relevantes que revisen sus gu¨ªas de publicaci¨®n para que reflejen la obligaci¨®n de incluir mujeres en los ensayos cl¨ªnicos y analizar los resultados por sexos.

Rosario L¨®pez cree necesaria sin embargo una norma que "garantice la seguridad y eficacia de los medicamentos en las mujeres", y sugiere que desde las instituciones p¨²blicas se promueva el factor "presupuesto con enfoque de g¨¦nero", y que desde la academia se potencie la investigaci¨®n de g¨¦nero en el posgrado.