Adi¨®s genoma, hola transcriptoma
?Adi¨®s a los genes? Algunos de los bi¨®logos moleculares que encabezan la investigaci¨®n del genoma han empezado a discutir qu¨¦ significa realmente el concepto "gen" y si no es demasiado nebuloso e incluso antiguo para una realidad, la del n¨²cleo celular, que las ¨²ltimas investigaciones, lejos de aclarar, muestran como cada vez m¨¢s intrincada. Este cambio de perspectiva se deriva de la constataci¨®n de que el ADN no act¨²a de una manera tan lineal como se cre¨ªa en la expansi¨®n molecular de la vida, sino que se apoya en otras piezas, como el ARN, hasta ahora minusvaloradas en su participaci¨®n en esta complicada trama.
El sexto Simposio Anual del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica (CRG) de Barcelona ha sido el escenario en el que estos planteamientos han aflorado, al calor de las perspectivas de la segunda fase del proyecto Enciclopedia de los Elementos del ADN, conocido por su acr¨®nimo ingl¨¦s Encode. Tras analizar en su primera fase piloto un 1% del genoma humano (los resultados se publicaron en junio en Nature), en octubre ha iniciado la segunda, que pretende estudiar el 99% restante en un tiempo estimado en cuatro a?os. El bi¨®logo estadounidense Tom Gingeras, l¨ªder de uno de los principales grupos de Encode (en el que participan investigadores espa?oles del CRG), subraya: "El concepto de gen es anterior a que se supiera nada sobre el ADN. Fue acu?ado a principios del siglo XX para describir la relaci¨®n entre los rasgos heredados en un ser vivo y los que muestra como fenotipo".
La transcripci¨®n es cada transferencia de informaci¨®n del ADN al ARN Tan decisivo como el m¨¢s famoso de los genes es un modesto ARN
Este concepto evolucion¨®, recuerda Gingeras: "Cuando se empez¨® a conocer la estructura del ADN se concibi¨® la idea simple de que un gen es la regi¨®n del genoma en que se codifica una determinada prote¨ªna". ?sta es justamente la idea que ahora se pone en cuesti¨®n con la aparici¨®n de los otros actores que no son el ADN: "Una aportaci¨®n destacada de la primera fase de Encode", dice Gingeras, "ha sido aclarar que el genoma fabrica dos productos muy importantes: las prote¨ªnas y el ARN, y ¨¦ste puede ser tan funcional como aquellas. Es decir, el ARN no es s¨®lo un mensajero entre el gen y las prote¨ªnas, como se nos hab¨ªa ense?ado en la biolog¨ªa molecular que hemos aprendido todos, sino que estamos ante un producto final". "El ARN est¨¢ implicado en muchos m¨¢s fen¨®menos de los que cre¨ªamos", remacha Tony Kouzarides, destacado investigador en terapias g¨¦nicas contra el c¨¢ncer del Gurdon Institute de Cambridge.
Ante esto, aparece un panorama de creciente complejidad en el que se difumina el concepto de gen: "El genoma da lugar a diferentes productos en una misma regi¨®n (gen) y muchos de ellos surgen en las fronteras de cada regi¨®n, lo cual las hace m¨¢s borrosas", sostiene Gingeras. Por ello, el investigador cree que "los genes no tienen principio ni fin, as¨ª que ser¨ªa m¨¢s ¨²til no hablar de genes, sino de transcripciones". Una transcripci¨®n es cada transferencia de informaci¨®n del ADN al ARN, por lo que "constituye una entidad f¨ªsica, que tiene un principio y un fin".
Como consecuencia, Gingeras se muestra partidario de estudiar "cu¨¢ntas transcripciones hay en todo el genoma y qu¨¦ hace cada transcripci¨®n". As¨ª que, una vez conocido el genoma, lo que se quiere es desvelar el transcriptoma, parte fundamental de la segunda fase de Encode. En ello trabajar¨¢ el grupo de Gingeras y del CRG. Para ello, Affymetrix, la empresa biotecnol¨®gica de la que Gingeras es vicepresidente, acaba de obtener una elevada ayuda de 7,1 millones de euros otorgada por la Administraci¨®n estadounidense a trav¨¦s del Instituto Nacional de Investigaci¨®n del Genoma Humano.
El hecho es que los bi¨®logos moleculares est¨¢n pasando de prestar atenci¨®n exclusiva al c¨®digo gen¨¦tico a centrarse en lo que en el t¨ªtulo del simposio se resum¨ªa como "ejecutar el c¨®digo". Un ejemplo es la investigaci¨®n presentada por el investigador espa?ol Ra¨²l M¨¦ndez, del CRG, sobre un mecanismo de dif¨ªcil nombre, la poliadenilaci¨®n citoplasm¨¢tica, que tiene como protagonistas a los segmentos de ARN y que ocurre cuando ya no est¨¢n en el n¨²cleo celular, sino que han alcanzado el citoplasma y se encuentran en la fase de traducirse para dar lugar a prote¨ªnas. Los resultados obtenidos por M¨¦ndez y su grupo apuntan a que "hasta un 20% del genoma est¨¢ regulado por la poliadenilaci¨®n, y por lo tanto muchas funciones del organismo".
Y todo eso ocurre en una regi¨®n en la parte trasera de los ARN, donde se encuentra lo que los bi¨®logos llaman cola de poli(A), o sucesi¨®n de varias A (bases de adenina). Algunos ARN pierden esta cola al llegar al citoplasma, y eso hace que se silencien y se localicen en la regi¨®n celular donde su producto va a ser requerido. Llegado el momento adecuado, all¨ª se reactivar¨¢n mediante una prote¨ªna llamada CPEB que provoca la recuperaci¨®n de la cola. Por ejemplo, es conocido que cada estimulaci¨®n de la memoria deja en las sinapsis una se?al en forma de ARN activado por poliadenilaci¨®n citoplasm¨¢tica. Y esa se?al constituye la base molecular del aprendizaje.
El envejecimiento celular tampoco es ajeno a estos mecanismos regulatorios, tal y como explic¨® Joel D. Richter, de la Universidad M¨¦dica de Massachusetts, en el simposio. Richter ense?¨® resultados sobre c¨®mo las c¨¦lulas donde no hay prote¨ªna CPEB contin¨²an dividi¨¦ndose indefinidamente. En cambio las c¨¦lulas normales, que s¨ª tienen la prote¨ªna, realizan un cierto n¨²mero de divisiones, luego ¨¦stas cesan y se produce una apoptosis (muerte celular programada).
La trascendencia de la poliadenilaci¨®n recuerda a los cient¨ªficos, en palabras de M¨¦ndez, que "aunque se ha estudiado m¨¢s la fase previa de transcripci¨®n de la informaci¨®n del ADN al ARN en el n¨²cleo, el potencial de regular la expresi¨®n de los genes est¨¢ en cualquier nivel, tanto en el n¨²cleo como en las fases posteriores en el citoplasma". As¨ª que una modesta cola de un no menos modesto ARN puede ser tan decisiva para nuestro organismo como el m¨¢s famoso de los genes.
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