M¨¢s all¨¢ de la gen¨¦tica

La gen¨¦tica por s¨ª sola no basta para dar explicaci¨®n a determinadas preguntas. ?Por qu¨¦ el ADN de una persona, al cabo de los a?os y, al margen de mutaciones, deja de funcionar correctamente y determinados genes comienzan a fallar? ?Por qu¨¦ dos gemelos id¨¦nticos tienen la misma carga gen¨¦tica pero distinta reacci¨®n a las mismas enfermedades?

La respuesta est¨¢ en la epigen¨¦tica, un conjunto de se?ales bioqu¨ªmicas que, a modo de interruptores, activan o apagan la funci¨®n de los genes y que se han convertido en uno de los campos que mayores expectativas han producido en la biomedicina. La investigaci¨®n oncol¨®gica es, de momento, la m¨¢s beneficiada por este nuevo enfoque, especialmente en el tratamiento de leucemias y linfomas. Pero existen trabajos en otras parcelas, como las enfermedades raras o la comprensi¨®n del envejecimiento.

La quinta pieza es una mol¨¦cula capaz de silenciar los genes

Ya hay cinco f¨¢rmacos epigen¨¦ticos para tratar leucemias

"El genoma no es una serie de cuatro 'letras', sino de cinco", dice Esteller

"De momento son tratamientos muy poco espec¨ªficos", opina un experto

La alimentaci¨®n y el abuso de alcohol dejan huella en el genoma

Enfermedades raras y envejecimiento est¨¢n en la diana de los investigadores

Pese a que queda mucho a¨²n por conocer de estos mecanismos, cada vez son m¨¢s las publicaciones en las revistas especializadas que analizan estos procesos, hasta el punto que a imagen del Proyecto Genoma Humano, que en 2001 acab¨® con la secuenciaci¨®n del ADN, existe el Proyecto Epigenoma Humano, un consorcio cient¨ªfico para poner en com¨²n los hallazgos de los distintos grupos de trabajo.

Thomas Jenuwein, investigador de epigen¨¦tica del Instituto de Inmunolog¨ªa Max Planck de Alemania, compara la gen¨¦tica con un libro. Una vez escrito, el texto (la secuencia de bases que forman los genes: agctaggtc... y que representa la informaci¨®n gen¨¦tica de un organismo) ser¨¢ el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los lectores. Pero cada lector los interpretar¨¢ de forma distinta y sentir¨¢ diferentes emociones. De la misma forma, la epigen¨¦tica permitir¨ªa distintas interpretaciones del mismo molde (texto) en funci¨®n, por ejemplo, de las diferentes condiciones de vida de la persona.

Manel Esteller, director del grupo de epigen¨¦tica y biolog¨ªa del c¨¢ncer del Institut d'Investigaci¨® Biom¨¨dica de Bellvitge y uno de los referentes mundiales del estudio epigen¨¦tico, prefiere el s¨ªmil de una partida de cartas. "Los naipes que recibe el jugador cuando nace ser¨ªa la gen¨¦tica, que se hereda el 50% del padre y el 50% de la madre, m¨¢s o menos", comenta. "Recibir buenas cartas es importante, pero tambi¨¦n lo es c¨®mo cada jugador hace uso de ellas. Esto es la epigen¨¦tica, y tiene que ver con los estilos de vida". Igual que se puede tener una buena mano y echarla a perder por ser demasiado agresivo, poco inteligente o calcular mal las fuerzas, lo mismo puede suceder con la gen¨¦tica si, pese a ser buena, se desperdicia por tener malos h¨¢bitos de vida. Al contrario, se puede contar con malas cartas pero jugar bien las bazas y ganar la partida: una vida m¨¢s larga y con mejor salud.

"La gen¨¦tica nos da una tendencia a ser y a desarrollar determinadas enfermedades, pero todo ello es modulable por el ambiente", aclara el investigador, que recibi¨® el premio Carmen y Severo Ochoa 2009. ?C¨®mo se traduce esta influencia del entorno en el ADN? "A?adiendo marcas qu¨ªmicas al genoma, que no var¨ªa, y que se traduce en un cambio de comportamiento de los genes".

Una de las principales marcas qu¨ªmicas es la metilaci¨®n. "Hasta hace poco se cre¨ªa que nuestro ADN era una combinaci¨®n de cuatro piezas: a, c, g, t", comenta. "Ahora sabemos que existe una quinta que es la metil-c". Esta pieza, como la llama Esteller, es un grupo qu¨ªmico metilo (un ¨¢tomo de carbono y tres de hidr¨®geno) que se asocia con el silenciamiento de los genes. Al unirse a un gen (a la c, la citosina), funciona como un interruptor y lo apaga sin alterar el orden de las bases, por lo que evita que se exprese.

Otro elemento clave en la regulaci¨®n epigen¨¦tica est¨¢ relacionado no con los genes, sino con unas prote¨ªnas encargadas de empaquetarlos para que quepan en el n¨²cleo celular. La representaci¨®n gr¨¢fica convencional del ADN suele ser la de una doble h¨¦lice desplegada. De esta forma, el material gen¨¦tico ocupar¨ªa tres metros en l¨ªnea recta. Para envasarlo en el n¨²cleo de una c¨¦lula, de un di¨¢metro medio de 1,7 micras, este material gen¨¦tico necesita estar comprimido para formar un ovillo y encajar en las min¨²sculas dimensiones del n¨²cleo. De ello se ocupan unas prote¨ªnas llamadas histonas. Hasta hace poco, se cre¨ªa que ten¨ªan una funci¨®n pasiva y solo serv¨ªan para embalar los genes. Pero son mucho m¨¢s importantes. Si hay alteraciones en estos empaquetadores de ADN (metilaciones) los genes estar¨¢n demasiado comprimidos (y no se expresar¨¢n) o muy relajados (y s¨ª lo har¨¢n).

Todos estos mecanismos son b¨¢sicos para el funcionamiento normal de las c¨¦lulas. Por ejemplo, para evitar la expresi¨®n de secuencias de ADN parasitarias adquiridas tras millones de a?os de evoluci¨®n o para ayudar a que en cada tejido se activen los genes que corresponden. El problema llega cuando se producen alteraciones en este engranaje y se trastorna el comportamiento de los genes, lo que puede desembocar en el desarrollo de enfermedades.

En el c¨¢ncer, por ejemplo, hay metilaciones en determinados genes y en histonas, lo que se traduce en que genes con capacidad de proteger frente a tumores se silencien. "Uno de los aspectos m¨¢s interesantes y ¨²tiles de estos hallazgos es que son procesos reversibles", apunta Esteller. "Se puede quitar las marcas qu¨ªmicas a?adidas, como los metilos, que silencian al gen, para que vuelva a expresarse y nos siga protegiendo contra la aparici¨®n de un tumor".

Ya hay cinco f¨¢rmacos aprobados para tratar ciertas formas de leucemias y linfomas basados en esta filosof¨ªa. Blindan los genes para impedir que los grupos metilo se unan a ellos y los silencien, y protegen las histonas para que los empaquetadores de genes funcionen de forma adecuada. Esteller destaca el ¨¦xito que han tenido estos medicamentos. "En los linfomas cut¨¢neos, no solo se ha logrado aumentar la esperanza de vida de los pacientes, sino tambi¨¦n su calidad de vida", apunta el investigador catal¨¢n. Esteller pone el ejemplo del s¨ªndrome mielodispl¨¢sico (la m¨¦dula no fabrica suficientes gl¨®bulos rojos sanos) para el que est¨¢n indicados y que antes de estos compuestos carec¨ªan de otro tratamiento que no fueran los cuidados paliativos.

Esta es la parte positiva. La negativa es que, de momento, la ciencia se encuentra dando los primeros pasos en el uso de medicamentos epigen¨¦ticos y, en cierta medida, lo hace dando pasos de ciego. "A¨²n son tratamientos muy poco espec¨ªficos", apunta Oskar Fern¨¢ndez-Capetillo, del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO), quien junto a Esteller particip¨® en junio pasado en un simposio internacional de epigen¨¦tica organizado por la Universidad de Val¨¨ncia, la Fundaci¨®n del hospital Cl¨ªnico de Valencia y el Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer).

Fern¨¢ndez-Capetillo comenta que un problema epigen¨¦tico se puede limitar a un gen en concreto (el que est¨¢ trabajando m¨¢s o menos de lo que deber¨ªa). Sin embargo, para corregir este problema, las medicaciones actuales alteran todo el genoma. "Por ejemplo, se inhibe la metilaci¨®n en los 30.000 genes adem¨¢s del que nos interesa, por lo que estar¨ªamos matando moscas a ca?onazos". Este investigador insiste en que se est¨¢ comenzando a entender c¨®mo funcionan estos mecanismos, algo en lo que coinciden todos los investigadores.

Se sabe que existen estas huellas qu¨ªmicas (metilaci¨®n de genes, acetilaci¨®n, metilaci¨®n o fosforilaci¨®n de histonas, entre otras) pero no cu¨¢ntas hay y c¨®mo influyen en el comportamiento de los genes, lo que resulta muy importante para poder buscarlas y relacionarlas con la manifestaci¨®n de enfermedades. Tambi¨¦n se desconoce, en lo que se refiere al c¨¢ncer, si este tipo de alteraciones son espec¨ªficas de determinados tumores, o si son m¨¢s frecuentes en unos u otros (colon, mama, pr¨®stata).

De lo que s¨ª hay evidencias es de que "factores externos que provocan alteraciones gen¨¦ticas tambi¨¦n provocan alteraciones epigen¨¦ticas", seg¨²n Esteller. El tabaco, que est¨¢ detr¨¢s del 30% de los tumores, altera la metilaci¨®n del ADN, como tambi¨¦n la radiaci¨®n solar excesiva. ?Y el estr¨¦s? ?Altera el equilibrio epigen¨¦tico de un cuerpo sano? "No hay pruebas concluyentes en los factores emocionales o psicol¨®gicos. Hay datos que sugieren que podr¨ªa ser as¨ª, pero faltan estudios cient¨ªficos que lo demuestren", sostiene. "Lo que est¨¢ demostrado es que s¨ª influyen los estilos de vida relacionados con la alimentaci¨®n; por ejemplo con el abuso de alcohol". Esteller comenta que los alcoh¨®licos tienen un genoma hipometilado, es decir, menos de lo que debieran. Mientras que los grandes fumadores, "incluso sin c¨¢ncer de pulm¨®n presentan una metilaci¨®n aberrante, el doble que la gente normal. Lo mismo sucede con los mineros de uranio".

El campo de la oncolog¨ªa es donde m¨¢s se ha avanzado en el conocimiento epigen¨¦tico del cuerpo humano. Adem¨¢s, de las leucemias y los linfomas, en el 90% de los casos de c¨¢ncer de pr¨®stata se ha detectado que un conocido gen supresor de este tipo de tumores, el GSTP1, estaba desactivado (metilado).

Pero los investigadores tambi¨¦n trabajan en otras ¨¢reas del conocimiento relacionadas con la epigen¨¦tica, como el envejecimiento o las enfermedades raras. En el primer caso, estudios con modelos animales en los que se ha inducido envejecimiento prematuro han roto algunos de los esquemas preconcebidos sobre este proceso. Existe el concepto extendido de que el envejecimiento est¨¢ relacionado con da?os acumulados en el ADN a lo largo de los a?os y la incapacidad de las c¨¦lulas madre de regenerar lesiones. Sin embargo, en ratones manipulados, el equipo de Fern¨¢ndez-Capetillo no encontr¨® lesiones en el ADN. "Era un hallazgo contraintuitivo", comenta. Lo m¨¢s sorprendente es que s¨ª se detectaron lesiones en el ADN de los tejidos embrionarios. "Ligando estas dos ideas, solo se explicar¨ªan si en el ¨²tero se hubieran producido marcas epigen¨¦ticas que hayan hecho envejecer a los ratones", comenta. Este trabajo le vali¨® a Fern¨¢ndez-Capetillo el premio Eppendorf-Nature al Joven Investigador Europeo 2009.

Otros grupos, como el de Jos¨¦ Lu¨ªs Garc¨ªa Gim¨¦nez, liderado por el catedr¨¢tico de Medicina Federico Pallard¨®, del Ciberer de Valencia, estudian c¨®mo afectan los mecanismos epigen¨¦ticos en enfermedades raras como la disqueratosis cong¨¦nita o el s¨ªndrome de Werner, que cursan con envejecimiento prematuro. Estos investigadores se han centrado en unas modificaciones qu¨ªmicas de las histonas poco conocidas. Y conf¨ªan en que su comprensi¨®n permita entender mejor los mecanismos que dan lugar no solo a estas enfermedades, el envejecimiento o el c¨¢ncer, sino nuevas estrategias terap¨¦uticas en enfermedades con fuerte componente epigen¨¦tico.

Hace una d¨¦cada de la secuenciaci¨®n del genoma humano. El hombre pudo leer por vez primera "el plan de la creaci¨®n divina", como lo defini¨® el ex presidente de los Estados Unidos, Bill Clinton. Pero a este libro de la vida la faltaban la gram¨¢tica y la ortograf¨ªa para comprenderlo, como ha comentado Esteller en alguna ocasi¨®n: "Era un inmenso telegrama sin signos de puntuaci¨®n". La misi¨®n de la epigen¨¦tica es dar sentido a estas palabras y poner en valor la influencia del ambiente en la gen¨¦tica. En ello trabaja el Proyecto del Epigenoma Humano, para ofrecer una interpretaci¨®n real del ADN.