La gen¨¦tica pone cerco al c¨¢ncer

La investigaci¨®n del c¨¢ncer no era el primer objetivo del proyecto genoma, pero ya se ha convertido en una de sus aplicaciones prioritarias. La raz¨®n no es tanto una decisi¨®n de pol¨ªtica cient¨ªfica como el espectacular avance de las t¨¦cnicas de lectura de ADN, y en particular su r¨¢pido abaratamiento, que han permitido obtener en los ¨²ltimos a?os la secuencia de unos 2.000 c¨¢nceres de pacientes. Su comparaci¨®n con el tejido normal del propio paciente ha revelado ya cientos de nuevos genes del c¨¢ncer, y est¨¢ avistando una nueva generaci¨®n de estrategias terap¨¦uticas.

Los primeros datos que emergen de ese alud de informaci¨®n gen¨¦tica pueden parecer desalentadores. Se sabe ahora que un tumor humano t¨ªpico tiene entre 1.000 y 10.000 mutaciones puntuales, o cambios de una sola letra en el ADN, respecto al tejido sano circundante. Hay algunos c¨¢nceres que tienen menos, como el meduloblastoma y la leucemia aguda.

La ciencia avista una nueva generaci¨®n de estrategias terap¨¦uticas

Un tumor t¨ªpico tiene entre 1.000 y 10.000 cambios de una letra en el ADN

Tabaco y sol son los m¨¢s potentes carcin¨®genos conocidos

Genomas de colon y mama duplicaron el n¨²mero conocido de 'oncogenes'

Pero tambi¨¦n otros que tienen a¨²n m¨¢s, como los de piel y pulm¨®n, que pueden superar los 100.000 cambios en el ADN. El genoma humano tiene unos 3.000 millones de bases (o letras del ADN), por lo que esos tumores tienen cambiada una de cada 30.000 letras. La mayor parte de estos cambios son distintos entre un paciente y otro, aunque sean del mismo tipo de c¨¢ncer.

Y muchas de ellas son muy anteriores a la aparici¨®n del tumor. Todas nuestras c¨¦lulas van experimentando cambios en su ADN a medida que proliferan durante el desarrollo normal -del feto y del ni?o- y tambi¨¦n durante la vida del adulto, cuyos tejidos se siguen renovando por proliferaci¨®n de nuevas c¨¦lulas de reserva (las c¨¦lulas madre adultas).

Pero muchas otras son propias del tumor. La alta tasa de mutaci¨®n en los tumores de piel y pulm¨®n, de hecho, se debe a la permanente exposici¨®n que han sufrido esos tejidos a dos de los m¨¢s potentes carcin¨®genos conocidos: la radiaci¨®n ultravioleta de la luz solar y los productos de la combusti¨®n del tabaco.

Otra fuente de mutaci¨®n, en algunos casos muy concretos, es la propia terapia antitumoral. Es el caso de los gliomas (c¨¢nceres de cerebro resistentes) que ya hab¨ªan sido tratados con agentes de quimioterapia que da?an el ADN, como la temozolomida. El objetivo de estos agentes es destruir a las c¨¦lulas tumorales, que al estar proliferando muy activamente son las que m¨¢s da?os reciben en su ADN. Si no mueren, revelan en sus genomas los estragos del propio tratamiento.

Solo algunos de estos cambios tienen efectos cancer¨ªgenos. Se los suele llamar conductores. El resto son simples pasajeros. La gen¨®mica del c¨¢ncer ha confirmado que los segundos son muy mayoritarios, como cab¨ªa esperar -y como sucede en los autobuses-, pero tambi¨¦n ha encontrado muchos m¨¢s conductores de los previstos. Solo los dos primeros genomas del c¨¢ncer secuenciados, los de colon y mama, duplicaron el n¨²mero conocido de oncogenes, o genes que al mutar provocan c¨¢ncer.

"Parece haber muchos m¨¢s drivers (genes conductores) que los que pod¨ªan identificarse con las estrategias convencionales", dice el genetista Michael Stratton, del Instituto Sanger de Cambridge, en el ¨²ltimo n¨²mero de la revista Science. "Si esto es cierto, un n¨²mero sustancial de genes del c¨¢ncer a¨²n esperan a ser descubiertos, si bien muchos de ellos solo contribuir¨¢n al c¨¢ncer de manera infrecuente".

Sea cual sea su n¨²mero final, los onc¨®logos pueden contar con una lista aceptablemente completa de los genes implicados en cada tipo de tumor: los que act¨²an en las fases tempranas de la enfermedad -y pueden ser la clave de un diagn¨®stico precoz-, los que disparan el crecimiento tumoral propiamente dicho, los que agravan el pron¨®stico de casi cualquier tipo de c¨¢ncer, y los que tienen una importancia menor, o son m¨¢s infrecuentes. Los onc¨®logos ya se apoyan en algunos de estos genes para decidir el tratamiento ¨®ptimo en cada caso. Pero esta tendencia solo puede explotar en los pr¨®ximos a?os, con 2.000 c¨¢nceres secuenciados.

Los cient¨ªficos han identificado hasta ahora unos 400 genes humanos que, cuando est¨¢n alterados, causan una u otra forma de c¨¢ncer. Como el genoma humano solo tiene 20.000 genes, eso es m¨¢s o menos el 2% de los genes humanos. Pero es una cifra muy abordable para su progresiva aplicaci¨®n cl¨ªnica.