Halladas las tres rutas gen¨¦ticas del autismo

Las causas del autismo llevan medio siglo en discusi¨®n y siguen sin estar claras, pero cada vez resulta m¨¢s evidente la trascendencia de los factores gen¨¦ticos. Dos macroestudios presentados en Nature confirman ahora las fuertes y complejas componentes gen¨¦ticas del autismo, identifican m¨¢s de 100 genes implicados en el riesgo de desarrollarlo y revelan las tres grandes rutas por las que maniobra esa mara?a de material hereditario. Dos de ellas ¨Cla formaci¨®n de las sinapsis y el control de los genes cerebrales¡ª eran en cierto modo esperables, pero nadie contaba con la tercera: la cromatina, una arquitectura de alto nivel que empaqueta o expone grandes ¨¢reas de la geograf¨ªa gen¨®mica en respuesta al entorno.

Los resultados tienen implicaciones inmediatas para el diagn¨®stico gen¨¦tico del autismo, que ahora se conforma con un modesto 20% de capacidad predictiva y podr¨¢ multiplicarse en pocos a?os, aunque seguramente a costa de introducir las modernas t¨¦cnicas de la gen¨®mica ¨Cla secuenciaci¨®n de exomas, o la parte del ADN que significa prote¨ªnas¡ª al alcance de los servicios de psiquiatr¨ªa hospitalarios. Pero adem¨¢s, estos datos dar¨¢n trabajo durante mucho tiempo a los neurocient¨ªficos, que tendr¨¢n que aclarar c¨®mo esos genes afectan al cerebro, y a los farmac¨®logos, que podr¨¢n dirigir sus dardos qu¨ªmicos contra toda una nueva bater¨ªa de dianas.

El autismo, que aparece m¨¢s o menos en uno de cada 100 ni?os, es un trastorno de desarrollo que afecta a la capacidad social, de comunicaci¨®n y de lenguaje, y suele resultar evidente antes de los tres a?os de edad. El autismo ¡°cl¨¢sico¡±, el s¨ªndrome de Asperger y el trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NOS por sus siglas inglesas) son tres cuadros relacionados que suelen agruparse bajo el paraguas de trastornos del espectro autista. Los macroestudios abarcan este espectro en general, y no solo el autismo cl¨¢sico.

Los resultados tienen implicaciones inmediatas para el diagn¨®stico gen¨¦tico del autismo

Las mutaciones heredadas y de novo ¨Cocurridas en los ¨®vulos o el esperma de los padres, y que, por tanto, dan lugar a casos sin precedentes familiares¡ª son el principal factor de riesgo para desarrollar autismo; sumando ambos tipos de mutaciones, los dos nuevos estudios identifican m¨¢s de 100 genes de riesgo. Son de largo los mayores estudios sobre gen¨¦tica del autismo hechos hasta la fecha.

El primero implica a 37 instituciones cient¨ªficas internacionales, incluidas dos espa?olas, ha sido coordinado por el neurocient¨ªfico y genetista Joseph Buxbaum, del Hospital Mount Sinai de Nueva York, y analiza el genoma de 3.871 autistas y 9.937 controles emparentados. El segundo ha sido coordinado por Michel Wigler, del Laboratorio Cold Spring Harbor, tambi¨¦n en Nueva York, y examina el genoma de 2.500 familias con un hijo autista, con un particular foco en las mutaciones de novo, que pueden superar el 20% de todas las mutaciones de riesgo seg¨²n su an¨¢lisis.

Estas mutaciones de novo son parte de la raz¨®n de que la influencia gen¨¦tica en el autismo se subvalorara en los primeros estudios: pese a tener una causa gen¨¦tica, estos casos no presentaban relaciones familiares obvias. ¡°Pero las mutaciones de novo no son ninguna peculiaridad del autismo¡±, explica ?ngel Carracedo, de la Universidad de Santiago de Compostela y coautor del primer trabajo. ¡°Nuestros ¨®vulos y espermatozoides mutan, es parte del mecanismo de generaci¨®n de la diversidad humana¡±. La otra autora espa?ola es Mara Parellada, de la Universidad Complutense.

Bauxbaum, l¨ªder de ese mismo estudio, cree que el consorcio no solo ha aportado la fotograf¨ªa te¨®rica m¨¢s completa de c¨®mo numerosos cambios gen¨¦ticos se combinan para afectar al cerebro de los ni?os con autismo, ¡°sino tambi¨¦n sobre las bases de lo que nos hace a los humanos seres sociales¡±. En buena l¨®gica, esos mismos genes deben formar, cuando funcionan correctamente, la base l¨®gica de las estructuras sociales del cerebro.

Estos estudios aportan la fotograf¨ªa te¨®rica m¨¢s completa de c¨®mo numerosos cambios gen¨¦ticos se combinan para afectar al cerebro de los ni?os con autismo

¡°Todos estos descubrimientos gen¨¦ticos¡±, prosigue Bauxbaum, ¡°tienen que trasladarse ahora a estudios moleculares, celulares y animales para conseguir futuros beneficios para los afectados y sus familias; un estudio como ¨¦ste crea una industria para muchos a?os, con laboratorios buscando los efectos fisiol¨®gicos de los cambios gen¨¦ticos que hemos encontrado y buscando f¨¢rmacos para contrarrestar sus efectos¡±.

¡°La gen¨¦tica que subyace al autismo es altamente compleja¡±, a?ade el segundo coordinador del estudio, Mark Daly, del Instituto Broad (MIT y Harvard, y uno de los nodos del proyecto genoma p¨²blico), ¡°y solo teniendo acceso a grandes muestras es posible trazar las mutaciones implicadas y entender los mecanismos implicados¡±.

La gen¨¦tica del autismo se abre camino entre la complejidad del cerebro humano.