Un macroproyecto revela el mapa de los ¡®interruptores¡¯ del genoma

Tras el genoma humano, llega el epigenoma humano. Lo que hace un gen no solo depende de su secuencia (gattacca¡­), sino de otras cosas que se pueden pegar sobre ella (de ah¨ª?epi, literalmente "encima de"), como los grupos m¨¢s sencillos de la qu¨ªmica org¨¢nica (metilo, ¨CCH₃) y ciertas prote¨ªnas especializadas en empaquetar ADN (histonas). Estas modificaciones epigen¨¦ticas explican que, aunque todas las c¨¦lulas de una persona tengan el mismo genoma, unas se conviertan en c¨¦lulas de la piel, otras en neuronas, y as¨ª hasta los m¨¢s de un centenar de tipos celulares especializados, o diferenciados, que constituyen el cuerpo.

Como las modificaciones epigen¨¦ticas dependen del entorno, tambi¨¦n est¨¢ cada vez m¨¢s claro su papel esencial en todo tipo de respuestas al ambiente y enfermedades. Un macroproyecto revela hoy el mapa epigen¨®mico humano, que localiza d¨®nde est¨¢n esas modificaciones (metilos, histonas) en todos los tipos celulares importantes del cuerpo humano, y tambi¨¦n en 58 enfermedades (gen¨¦ticamente) complejas. Como pas¨® con el proyecto Genoma Humano, la informaci¨®n se har¨¢ p¨²blica y gratuita para todo el mundo.

El macroestudio se presenta en varios art¨ªculos de Nature, Nature Communications, Nature Biotechnology, Nature Methods, Nature Neuroscience, Nature Immunology y Nature Protocols.Todo el material se puede consultar en una web habilitada para ello.

La informaci¨®n se har¨¢ p¨²blica y gratuita para todo el mundo

El principal coordinador del nuevo macroproyecto, Manolis Kellis, del Massachusetts Institute of Technology (MIT, junto a Boston), ampl¨ªa una met¨¢fora cl¨¢sica para explicar el concepto: ¡°El proyecto genoma humano nos dio el libro de la vida que codifica a un ser humano. Todas nuestras c¨¦lulas tienen una copia del mismo libro, pero cada una lee distintos cap¨ªtulos, dobla la esquina de distintas p¨¢ginas y subraya distintos p¨¢rrafos y palabras. El epigenoma humano es esta colecci¨®n de marcas situadas en el genoma de cada tipo celular, en la forma de modificaciones qu¨ªmicas del propio ADN, y en su empaquetamiento a gran escala¡±.

La numerolog¨ªa del proyecto se escapa en seguida al ¨¢mbito de las grandes cifras: m¨¢s de 100 tejidos primarios y tipos celulares, 2.800 experimentos cada uno a escala del genoma entero, 150.000 millones de sondas o fragmentos de ADN que cubren el genoma 3.000 veces. Pero, como suele ocurrir, estas grandes cifras sirven sobre todo para marear al lector, o para impresionar al financiador. El proyecto epigenoma, probablemente, se puede entender mejor por sus objetivos a medio plazo, que se pueden expresar en t¨¦rminos m¨¢s cualitativos.

Los investigadores podr¨¢n a partir de ahora comparar la funcionalidad del genoma en cada tejido y tipo celular del cuerpo

Los investigadores de todo el mundo podr¨¢n a partir de ahora comparar la funcionalidad del genoma ¨Cqu¨¦ genes est¨¢n activos, activables o cerrados a conciencia¡ª en cada tejido y tipo celular del cuerpo, consiguiendo un entendimiento profundo de lo que hace diferente a una c¨¦lula del coraz¨®n de una del h¨ªgado, o de la piel, o del cerebro. Y tambi¨¦n dispondr¨¢n de una referencia normal con que comparar las distintas c¨¦lulas y tejidos de sus pacientes, revelando as¨ª cu¨¢les son los elementos de control que causan su enfermedad en cualquier tejido u ¨®rgano.

Ya en esta fase inicial, los investigadores han asociado las variantes gen¨¦ticas conocidas (variaciones en la propia secuencia del ADN gattacca¡­.) con su funcionalidad en tipos celulares espec¨ªficos. Por ejemplo, se sab¨ªa que cierta variante gen¨¦tica se asocia con una alta o baja estatura, pero no a qu¨¦ se debe ese efecto; ahora se ha podido ver que esa variaci¨®n est¨¢ activa (o tiene efectos sobre la actividad de ciertos genes) en las c¨¦lulas madre, que as¨ª mantienen durante m¨¢s o menos divisiones celulares su capacidad de proliferaci¨®n.

Del mismo modo, los cient¨ªficos ya pueden ver que las variantes gen¨¦ticas asociadas a la diabetes de tipo 1, la artritis reumatoide y la esclerosis m¨²ltiple est¨¢n activas en las c¨¦lulas del sistema inmune. Esto es l¨®gico, puesto que esas tres enfermedades pertenecen a la categor¨ªa autoinmune, es decir, que est¨¢n causadas por un funcionamiento an¨®malo o excesivo de las defensas, que se dedican atacar a las c¨¦lulas pancre¨¢ticas, articulares o nerviosas del propio paciente. Pero la l¨®gica no sirve para encontrar tratamientos, y lo que tenemos ahora son datos duros que s¨ª lo permitir¨¢n.

En la misma l¨ªnea, las variantes gen¨¦ticas asociadas con la presi¨®n arterial est¨¢n activas en las c¨¦lulas del coraz¨®n; las asociadas con un alto nivel de colesterol ¨Cy por tanto con una probabilidad incrementada de infarto¡ª funcionan en el h¨ªgado, como las asociadas a los trastornos metab¨®licos. Todo esto tiene su l¨®gica tambi¨¦n, desde luego, pero de nuevo son los datos duros, y no la pura l¨®gica, la que permitir¨¢ avanzar en el conocimiento de estas enfermedades y buscar tratamientos eficaces.

Un buen ejemplo de c¨®mo el epigenoma puede ayudar a la medicina es el alzh¨¦imer. Puesto que se trata de una enfermedad neurodegenerativa ¨Cque va matando neuronas del cerebro progresivamente¡ª, cabr¨ªa esperar que las variantes gen¨¦ticas que lo favorecen estuvieran activas en las neuronas, causando que estas c¨¦lulas acumularan los dep¨®sitos de prote¨ªnas t¨®xicos que las van matando. Pero no es as¨ª. Esas variantes funcionan en las c¨¦lulas del sistema inmune: en concreto en las c¨¦lulas denominadas monolitos CD14. Esto cambia por completo la perspectiva para investigar tratamientos preventivos o paliativos del alzh¨¦imer.

En cualquier caso, y como tambi¨¦n ocurri¨® con la presentaci¨®n del genoma humano en 2002, el epigenoma que se presenta ahora es sobre todo un recurso para la investigaci¨®n, que revelar¨¢ sus beneficios en a?os y d¨¦cadas por venir. El ser humano, en la salud y la enfermedad, es hoy un poco m¨¢s computable que ayer a esta misma hora.