La pastilla para adelgazar funciona (en ratones y macacos)

La b¨²squeda de la p¨ªldora m¨¢gica contra la obesidad lleva d¨¦cadas top¨¢ndose contra los mismos muros. O se desarrollan f¨¢rmacos no muy eficaces aunque relativamente inocuos para la salud, o sus efectos son claramente adelgazantes pero con un alto coste por fuego amigo, en forma de alteraciones del sistema nervioso o cardiovascular. Un ejemplo del primer caso ser¨ªa el orlistat, que impide la asimilaci¨®n del 30% de las grasas ingeridas y ofrece resultados modestos. Una muestra del segundo ser¨ªa el supresor del apetito rimonabant, que la Agencia Europea del Medicamento retir¨® en 2009 por aumentar el riesgo de sufrir trastornos psiqui¨¢tricos graves, como ideas suicidas. De hecho, algunos de los ¨²ltimos productos que han salido al mercado est¨¢n sometidos a un estricto seguimiento para detectar posibles efectos secundarios.

En este escenario, la clave est¨¢ en dar con un medicamento que permita adelgazar sin alterar otros procesos metab¨®licos. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) lo han encontrado, y funciona en animales de experimentaci¨®n, como muestran en el art¨ªculo publicado en la revista Cell Metabolism. El f¨¢rmaco, de administraci¨®n oral, es tan espec¨ªfico que no se han detectado efectos no deseados relacionados con alteraciones de otras funciones, seg¨²n los cient¨ªficos. Y ha logrado una p¨¦rdida de grasa corporal del 20% en ratones y del 7,5% en macacos.

¡°El ¨¦xito en monos le da un gran valor a?adido al trabajo, es un salto importante¡±, destaca Francesc Villarroya, jefe de grupo del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red de Fisiopat¨ªa de la Obesidad y la Nutrici¨®n. ¡°Se trata de un trabajo muy relevante, especialmente por la ausencia de efectos secundarios y su clara orientaci¨®n cl¨ªnica¡±, a?ade.

El paso siguiente consistir¨¢ en determinar si se mantiene la eficacia en humanos. Es un salto ¡°complejo, caro y lleno de incertidumbres; pero hay que hacer todo lo posible para intentarlo¡±, relata Manuel Serrano, del CNIO, cuyo grupo ha liderado el trabajo junto al de Rafael de Cabo, del US National Institute on Aging, de los National Institutes of Health estadounidenses.

Como suele ser frecuente en ciencia, el hallazgo arranca de una observaci¨®n casual. ¡°Si todo saliera como prevemos, no habr¨ªa avances en la investigaci¨®n¡±, comenta con sorna Serrano. El grupo de este cient¨ªfico trabajaba en supresores tumorales, genes que protegen frente al c¨¢ncer. Uno de ellos es el PTEN, que disminuye la actividad de la enzima PI3K, cuyo exceso de actividad se asocia a procesos neopl¨¢sicos.

Al modificar gen¨¦ticamente ratones para potenciar la funci¨®n de PTEN observaron que, como esperaban, bajaba la presencia de PI3K y estaban m¨¢s protegidos frente a tumores. Pero tambi¨¦n pesaban menos. ?Se podr¨ªa lograr lo mismo con un medicamento para emplearlo contra el sobrepeso? Se pregunt¨® Serrano y su equipo en vista del hallazgo. La respuesta es el CNIO-Pl3Ki, un inhibidor farmacol¨®gico de la prote¨ªna Pl3K.

Hay dos v¨ªas de acci¨®n para combatir el sobrepeso: reducir el ingreso de calor¨ªas (dieta, disminuir la sensaci¨®n de hambre, impedir la absorci¨®n de grasas) o potenciar el consumo de energ¨ªa (aumentar el ejercicio f¨ªsico, incrementar el metabolismo). La enzima Pl3K interviene en este equilibrio entre consumo y almacenamiento de nutrientes a nivel celular. ¡°Y [la manipulaci¨®n de esta regulaci¨®n] es lo que se persigue en el tratamiento de la obesidad¡±, destaca Ana Ortega-Molina, primera firmante del art¨ªculo, que actualmente trabaja en el Memorial Sloan-Kettering de Nueva York. Como la enzima est¨¢ en el centro de este proceso, comprobaron los efectos que ten¨ªa inhibir su actividad mediante este nuevo medicamento desarrollado en el CNIO.

Para ello, administraron peque?as dosis del f¨¢rmaco a ratones alimentados con una dieta rica en grasa. Los animales obesos perdieron un 20% de peso en los primeros 50 d¨ªas -todo l¨ªpidos, nada de masa muscular u ¨®sea- , momento a partir del cual se estabilizaron hasta situarse en valores normales. Durante los cinco meses de tratamiento, pese a no variar la alimentaci¨®n, mantuvieron la p¨¦rdida de peso y los valores de glucemia (diabetes) y de grasa en el h¨ªgado (esteatosis hep¨¢tica).

La experimentaci¨®n con macacos se practic¨® con una dosis a¨²n inferior para impedir la aparici¨®n de efectos secundarios. Perdieron un 7,5% de tejido graso y tambi¨¦n mejoraron los s¨ªntomas de diabetes.

Los investigadores destacan dos consecuencias del trabajo, al margen de la eficacia en el efecto adelgazante. Una de ellas tiene que ver con que, a pesar de seguir administrando el f¨¢rmaco, llega un punto en el que la p¨¦rdida de peso se estabiliza. ¡°En obesidad no se puede perder peso continuamente, esto ser¨ªa muy peligroso. Lo deseable es alterar el equilibrio entre gasto y almacenamiento de nutrientes para conseguir un nuevo equilibrio en el que haya m¨¢s gasto y menos almacenamiento¡±, apunta Elena L¨®pez-Guadamillas, del CNIO.

Este hecho ya es, en s¨ª mismo, una garant¨ªa de seguridad del tratamiento: en animales no obesos, el tratamiento no produjo efectos y result¨® inofensivo. Es decir, es un tratamiento muy selectivo que solo act¨²a en casos de exceso nutricional. Pero, adem¨¢s, los an¨¢lisis efectuados no han detectado efectos t¨®xicos no deseados.

No hay efectos sobre la actividad cerebral, como se han detectado en otros productos adelgazantes. Tampoco en el hipot¨¢lamo, la regi¨®n que controla procesos como el apetito y la saciedad, pero tambi¨¦n de la sed, el sue?o, la temperatura corporal o la presi¨®n sangu¨ªnea, razones por lo que es tan delicado intervenir en su funcionamiento.

Ahora, el objetivo est¨¢ puesto en comprobar si el f¨¢rmaco funciona en humanos. "Somos muy optimistas con respecto a poder establecer pronto un acuerdo con alguna multinacional farmac¨¦utica", plantea Serrano.?