El cient¨ªfico que investig¨® por curiosidad y acab¨® curando una enfermedad rara

Una de cada 10.000 personas nace con atrofia muscular espinal (AME), un defecto de las neuronas motoras que arrebata la fuerza a los m¨²sculos, limita la movilidad y acaba matando por asfixia. Pocos de los ni?os que la sufren superan los dos a?os de edad y hasta ahora no exist¨ªa un tratamiento efectivo. Eso va a cambiar. La v¨ªspera de Nochebuena del a?o pasado, la Administraci¨®n de Medicamentos y Alimentos de EE UU (FDA) aprob¨® el uso de un tratamiento que puede reparar el fallo gen¨¦tico causante de la AME. Los buenos resultados con el medicamento hab¨ªan obligado a detener dos ensayos cl¨ªnicos en 2016. Los responsables no consideraron ¨¦tico que los pacientes en el grupo de control, que no reciben el f¨¢rmaco para comprobar la ventaja real de los que s¨ª lo reciben, siguiese sin beneficiarse de sus efectos. Unas semanas antes de su aprobaci¨®n, la revista cient¨ªfica The Lancet publicaba una art¨ªculo que apuntaba a que nusinersen, como se ha bautizado al medicamento, actuaba sobre el cerebro y la m¨¦dula espinal como cab¨ªa esperar.

Juan Valc¨¢rcel, investigador ICREA del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica de Barcelona (CRG) y presidente de la Sociedad del ARN, considera este trabajo un ejemplo por la forma en que se ha fundido ¡°la investigaci¨®n fundamental de calidad, la visi¨®n industrial, el activismo social y la flexibilidad administrativa¡±. Valc¨¢rcel, que no ha participado en el desarrollo de este f¨¢rmaco, es experto en?splicing, el proceso natural que lo ha hecho posible. ¡°Nuestros genes est¨¢n escritos en un lenguaje muy extra?o. Si quieres escribir una frase, lo haces con sujeto y predicado, con un sentido continuo¡±, explica Valc¨¢rcel. ¡°El genoma no est¨¢ escrito as¨ª. Tienes primero una palabra, despu¨¦s letras sin sentido, despu¨¦s otra parte con palabras que se entienden, despu¨¦s m¨¢s sinsentido¡­¡±, contin¨²a. ¡°El splicing [que se traduce como empalmar] elimina la basura y pone juntas las partes de la frase que pueden tener sentido¡±, a?ade. Este sistema le permite a la c¨¦lula que un mismo gen pueda tener distintas lecturas y produzca distintas prote¨ªnas con diferentes funciones en nuestro organismo.

Las personas con AME tienen un defecto en el mecanismo de cortapega de estos mensajes gen¨¦ticos. Un defecto en la producci¨®n de una prote¨ªna, causada por la mutaci¨®n del gen SMN1, provoca el fallo de las neuronas motoras. A principios de la d¨¦cada pasada, el investigador uruguayo Adrian Krainer, en el Laboratorio de Cold Spring Harbor, cerca de Nueva York (EE UU), trat¨® de comprender lo que Valc¨¢rcel considera una curiosidad m¨¢s bien marginal a la causa de la enfermedad: la raz¨®n por la cual SMN2, otra copia del gen defectuoso SMN1, no pod¨ªa suplir su funci¨®n y mantener el buen funcionamiento de las neuronas.

El an¨¢lisis de uno de los ensayos muestra que el tratamiento permiti¨® sobrevivr a 13 de los 20 ni?os que lo tomaron

Esta indagaci¨®n en el mecanismo molecular de un gen aparentemente in¨²til no era precisamente un camino condenado al ¨¦xito. De hecho, el enfoque de Krainer y su equipo ya hab¨ªa sido probado sin demasiado ¨¦xito para otras aplicaciones biotecnol¨®gicas. Su apuesta consist¨ªa en producir unas mol¨¦culas sint¨¦ticas que imitaban al ARN, la mol¨¦cula encargada de transmitir la informaci¨®n del ADN para la producci¨®n de prote¨ªnas, para devolver al gen SMN2 su capacidad para generar prote¨ªnas efectivas. Tras mucho esfuerzo y el apoyo financiero tanto p¨²blico como de asociaciones de afectados por la enfermedad, observaron que sus mol¨¦culas funcionaban en cultivos celulares y en modelos animales.

Pero el ¨¦xito en el laboratorio a¨²n estaba lejos de los pacientes y ah¨ª entraron en juego dos compa?¨ªas para llevar el proyecto hasta el resultado final. En primer lugar, la empresa californiana Ionis Pharmaceuticals, que colabor¨® con Krainer para modificar las mol¨¦culas de ARN con el fin de obtener compuestos m¨¢s eficaces y estables. En esta etapa fue necesaria tambi¨¦n la participaci¨®n de inversores de riesgo y desempe?¨® un papel importante el tinerfe?o Frank Rigo, uno de los directores cient¨ªficos de la empresa. Por ¨²ltimo, para financiar la fase m¨¢s costosa de ensayos cl¨ªnicos, fue necesaria la incorporaci¨®n de otra compa?¨ªa estadounidense, Biogen, especializada en tratamientos para enfermedades neurol¨®gicas.

Seg¨²n se explicaba en el art¨ªculo de The Lancet, el efecto del f¨¢rmaco, que se inyecta en el fluido cerebroespinal que ba?a la m¨¦dula, se prob¨® en 20 pacientes que se incorporaron al estudio entre 2013 y 2014. Aunque muchos tuvieron reacciones adversas importantes, los autores del estudio consideran que no est¨¢n relacionados con el medicamento que se probaba, y 13 de ellos permanecen con vida. Los responsables del estudio en fase III, en el que se incluyeron m¨¢s pacientes, afirman que los resultados son a¨²n mejores, aunque a¨²n no est¨¢n publicados en revistas cient¨ªficas.

Valc¨¢rcel comenta que otra de las sorpresas positivas del tratamiento es que mantiene su efecto durante mucho tiempo. ¡°Se aplican tres inyecciones durante el primer mes y despu¨¦s solo es necesario repetir la operaci¨®n una vez cada varios meses¡±, se?ala. Con esas dosis, se cambia la forma en que se empalman los mensajes del gen para que tengan el significado adecuado y produzcan la prote¨ªna que permite un buen funcionamiento de las neuronas motoras. A la vista de estos datos, la FDA, consciente de que no exist¨ªa ning¨²n tratamiento alternativo, aceler¨® el proceso de evaluaci¨®n de los ensayos para facilitar su llegada a los enfermos.

El conocimiento del splicing se est¨¢ utilizando ya para combatir otro tipo de enfermedades. "En nuestro laboratorio, en colaboraci¨®n con Ionis Pharmaceuticals, estamos trabajando en otras aplicaciones de este tipo de t¨¦cnica, por ejemplo para el c¨¢ncer y la disautonomia familiar. Estamos todav¨ªa en fases muy tempranas de estas investigaciones", afirma Krainer. Como se trata de un proceso fundamental, que ocurre en todas nuestras c¨¦lulas, este empalme de los mensajes gen¨¦ticos se puede convertir en una manera de modificar su expresi¨®n a voluntad. En cualquier caso, este tratamiento es una muestra de que la b¨²squeda de aplicaciones espec¨ªficas no es la ¨²nica forma de llegar a ellas. El trabajo de Krainer comenz¨® como un intento de entender en profundidad el funcionamiento de la naturaleza. De aquella b¨²squeda intelectual, como ha sucedido muchas otras veces, surgi¨® al final una cura.