La farmac¨¦utica Lilly anuncia que su f¨¢rmaco experimental contra el alzh¨¦imer retrasa un 35% el deterioro cognitivo

Un nuevo f¨¢rmaco experimental se suma a la nueva generaci¨®n de terapias avanzadas para frenar el alzh¨¦imer. La farmac¨¦utica Lilly ha anunciado resultados positivos del donanemab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la prote¨ªna amiloide, precursora de la enfermedad degenerativa. Seg¨²n la compa?¨ªa, en su ¨²ltimo ensayo cl¨ªnico, que a¨²n no ha sido publicado, el medicamento retrasa un 35% el deterioro cognitivo de los pacientes con enfermedad sintom¨¢tica en estadios tempranos. A falta de conocer el estudio completo y que los resultados se publiquen en una revista cient¨ªfica revisada por pares, los expertos consultados celebran los resultados ¡°alentadores¡±, pero piden cautela: ni cura ni estabiliza la enfermedad, solo le gana algo de tiempo al avance irreversible de esta dolencia neurodegenerativa. Donanemab se une, eso s¨ª, al arsenal terap¨¦utico que en los ¨²ltimos meses han revolucionado las perspectivas frente a una enfermedad que afecta a 50 millones de personas en el mundo y que, por ahora, no tiene cura.

El alzh¨¦imer es una enfermedad que se gesta de forma silente durante 15 o 20 a?os antes de presentar s¨ªntomas. Da la cara tarde, cuando el da?o neurol¨®gico ya est¨¢ hecho y revertirlo es, por ahora, imposible. Ni siquiera los intentos que ha habido hasta la fecha para frenar su progresi¨®n han resultado eficaces. La comunidad cient¨ªfica se centra cada vez m¨¢s en atajar la enfermedad desde sus etapas m¨¢s tempranas, antes incluso de que aparezcan los primeros s¨ªntomas, y sigue teniendo en el punto de mira el papel de esas placas de prote¨ªna amiloide que se acumulan en el cerebro y alientan el da?o neurol¨®gico. ¡°La acumulaci¨®n de amiloide es la lesi¨®n m¨¢s precoz, pero esas placas est¨¢n fuera de las neuronas. Con el tiempo, esas neuronas degeneran y se crea la prote¨ªna TAU, que es la que provoca el da?o en la sinapsis cerebral [la conexi¨®n entre neuronas]¡±, explica Albert Lle¨®, jefe de Neurolog¨ªa del Hospital Sant Pau de Barcelona. Desde el punto de vista biol¨®gico, agrega el neur¨®logo, las personas que tienen m¨¢s amiloide y m¨¢s TAU, est¨¢n en un nivel m¨¢s avanzado de la enfermedad.

Contra la prote¨ªna amiloide va, precisamente, el donanemab: se une a las placas de amiloide y las marca para que el sistema inmune las reconozca y las elimine. En un ensayo en fase III con m¨¢s de 1.700 personas de entre 60 y 85 a?os con alzh¨¦imer sintom¨¢tico, pero en fase temprana, los investigadores constataron, seg¨²n explica Lilly en un comunicado, que este medicamento provoc¨® una ralentizaci¨®n del deterioro cognitivo y funcional.

Este f¨¢rmaco es el cuarto que se esperaba de un conjunto de anticuerpos monoclonales contra la prote¨ªna amiloide que han ido saliendo en los ¨²ltimos a?os para frenar el alzh¨¦imer. Despu¨¦s del controvertido aducanumab, que sali¨® a la calle con mucho ruido y m¨¢s dudas sobre su eficacia, surgieron otros, como gantenerumab, que no alcanz¨® los resultados esperados, y lecanemab, que ralentizaba un 27% el deterioro cognitivo. El f¨¢rmaco de Lilly sigue la estela de este ¨²ltimo y constata, en palabras de Raquel S¨¢nchez Valle, jefa de Neurolog¨ªa del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona, ¡°el efecto de clase¡±. ¡°Que los anticuerpos monoclonales capaces de eliminar el amiloide tienen un efecto cl¨ªnico. No hay datos suficientes para decir si uno es mejor que otro. El dise?o es diferente y eso puede hacer que aprendamos cosas¡±, apunta.

A diferencia de estudios anteriores, en este ensayo estratificaron a los participantes seg¨²n sus niveles de TAU, un biomarcador predictivo de la progresi¨®n de la enfermedad. ¡°Parece que los que ten¨ªan menos avanzada la enfermedad biol¨®gicamente [menos niveles de TAU], ten¨ªan un mayor efecto¡±, avanza S¨¢nchez Valle.

En concreto, en un subgrupo de m¨¢s de 1.100 participantes que ten¨ªan dep¨®sitos de amiloide en el cerebro y niveles intermedios de TAU, el f¨¢rmaco experimental redujo un 35% el deterioro cognitivo a los 18 meses. Esto significa que, en comparaci¨®n con el grupo de pacientes a los que se les dio un placebo, los que recibieron este anticuerpo monoclonal mantuvieron m¨¢s tiempo sus habilidades cognitivas y funcionales, unos par¨¢metros que se miden a trav¨¦s de escalas que eval¨²an sus capacidades para hacer actividades de la vida diaria, como administrar sus finanzas, conducir o charlar sobre temas actuales. El 47% de los pacientes que recibieron el f¨¢rmaco no tuvieron una progresi¨®n cl¨ªnica de la enfermedad al a?o ¡ªen el brazo de placebo, fue el 29%¡ª.

En el otro subgrupo de pacientes, algo m¨¢s de medio millar, que ten¨ªan dep¨®sitos de amiloide y niveles de TAU m¨¢s elevados, los investigadores ya preve¨ªan que la respuesta iba a ser peor porque la alta presencia de la prote¨ªna TAU desde el principio sugiere una etapa m¨¢s avanzada de la enfermedad. La compa?¨ªa no especifica el impacto del f¨¢rmaco en este colectivo en concreto, pero cuando juntan a ambos grupos (los que tienen niveles intermedios de TAU y niveles altos), la reducci¨®n del deterioro cognitivo entre los pacientes que tomaron donanemab es un poco m¨¢s baja, del 29%. Esta cifra se asemeja m¨¢s a los resultados obtenidos por el otro f¨¢rmaco, lecanemab, que tambi¨¦n present¨® resultados favorables hace unos meses.

El neur¨®logo Lle¨® celebra los datos avanzados por Lilly, aunque asegura que ya eran ¡°esperados¡±. ¡°Sab¨ªamos que donanemab es muy potente en t¨¦rminos de reducci¨®n del amiloide cerebral¡±, apunta, y pone ¨¦nfasis en el valor de esa estratificaci¨®n de los participantes seg¨²n el nivel de TAU y la respuesta al f¨¢rmaco: esto sustenta la idea de que si se administra en fases m¨¢s tempranas de la enfermedad, tendr¨¢ m¨¢s resultado. Coincide Pascual S¨¢nchez, secretario del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Espa?ola de Neurolog¨ªa: ¡°Esto nos indica que vamos a tener que avanzar hacia el diagn¨®stico precoz. Cuanto antes demos los f¨¢rmacos, mejor¡±.

En la pr¨¢ctica, no obstante, est¨¢ por ver qu¨¦ significa esa ralentizaci¨®n del deterioro cognitivo y cu¨¢l es su magnitud cl¨ªnica. ¡°Es la gran duda: qu¨¦ significa esto para el paciente¡±, admite la neur¨®loga del Cl¨ªnic. La idea es mantener al enfermo el mayor tiempo posible con autonom¨ªa o poca dependencia, insiste S¨¢nchez Valle. Lle¨® tambi¨¦n apela a la cautela a la hora de extrapolar el significado de estos datos a la vida real de los pacientes: ¡°En enfermedades degenerativas no se habla de mejor¨ªa porque es una enfermedad progresiva. La enfermedad progresa igual, pero m¨¢s lentamente que si no hubiese tratamiento. Con el lecanemab, que reduc¨ªa un 27% el deterioro cognitivo, se dec¨ªa, para que se entendiese mejor, que es como que retrasa la evoluci¨®n de la enfermedad seis meses¡±, apunta el neur¨®logo.

Efectos secundarios

El neur¨®logo del Sant Pau destaca, adem¨¢s, que estos f¨¢rmacos no son inocuos. Hay riesgos y hay que tenerlos en cuenta. La compa?¨ªa ha admitido, de hecho, que hay efectos secundarios ¡ªen el argot, alteraciones en resonancia magn¨¦tica relacionadas con amiloide (ARIA, por sus siglas en ingl¨¦s¡ª, como edemas cerebrales (inflamaci¨®n) y microhemorragias: un 24% de los tratados con el donanemab tuvo inflamaci¨®n cerebral, aunque solo el 6% experiment¨® s¨ªntomas; el 31,4% del brazo que recibi¨® el f¨¢rmaco y el 13,6% del grupo de placebo tambi¨¦n registr¨® microhemorragias.

¡°Quitar el amiloide del cerebro puede provocar una inflamaci¨®n cerebral que suele ser asintom¨¢tica y transitoria, pero obliga a hacer resonancias a las personas que tomen esto¡±, justifica Lle¨®. Lilly ha reportado la muerte de tres personas, dos de las cuales se atribuy¨® directamente a esos efectos graves y una tercera, que falleci¨® tras sufrir uno de estos cuadros. ¡°Nos sentimos alentados por los beneficios cl¨ªnicos potenciales que puede proporcionar donanemab, aunque como muchos tratamientos efectivos para enfermedades debilitantes y mortales, existen riesgos asociados que pueden ser graves y potencialmente mortales¡±, admiti¨® en un comunicado Mark Mintun, vicepresidente del grupo de Investigaci¨®n en Neurociencias y Desarrollo de Lilly.

Otro efecto reportado de f¨¢rmacos antiamiloide, como el lecanemab o el donanemab, es una reducci¨®n del tama?o del cerebro. Un estudio publicado en la revista Neurology hace unos meses describ¨ªa esta reducci¨®n acelerada del volumen del enc¨¦falo en los pacientes que tomaban estos f¨¢rmacos. El autor principal aseguraba que eran resultados ¡°preocupantes¡± y de consecuencias desconocidas a largo plazo, pero Lle¨® rebaja la alarma: ¡°Esta pseudoatrofia se atribuye a una reducci¨®n de la inflamaci¨®n asociada al amiloide. Al desaparecer las placas de amiloide, el cerebro se desinflama¡±, justifica.

La amenaza de potenciales efectos secundarios graves ¡°preocupa¡± a los profesionales, admite S¨¢nchez Valle: ¡°El gran h¨¢ndicap es que son f¨¢rmacos que habr¨¢ que controlar y habr¨¢ que ver si podemos identificar sujetos m¨¢s vulnerables a estos efectos¡±. Pascual S¨¢nchez coincide en que habr¨¢ que ¡°vigilarlos¡± de cerca y entender por qu¨¦ suceden esos fen¨®menos graves, pero insiste en que la llegada de estos tratamientos ¡°supone un cambio de tendencia¡± y es optimista: ¡°Esto no significa que estos f¨¢rmacos vayan a ser la soluci¨®n del alzh¨¦imer, pero vamos por el buen camino. Hay que tener paciencia¡±, resuelve. S¨¢nchez Valle asume, de hecho, que esta primera generaci¨®n de tratamientos antiamiloide ¡°posiblemente no sean los f¨¢rmacos definitivos porque hay que afinar m¨¢s su eficacia, pero est¨¢n abriendo una puerta a nuevas generaciones m¨¢s eficaces, seguros y f¨¢ciles de administrar que cambien el panorama de la enfermedad¡±.

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