El f¨¢rmaco m¨¢s prometedor contra el alzh¨¦imer encoge el cerebro de los pacientes

El f¨¢rmaco m¨¢s prometedor contra el alzh¨¦imer de las ¨²ltimas d¨¦cadas reduce el tama?o del cerebro de los pacientes sin que se sepa por qu¨¦ ni qu¨¦ efectos puede tener a largo plazo. El medicamento, llamado lecanemab, reduce un 27% el deterioro cognitivo asociado a esta enfermedad en pacientes que est¨¢n en las primeras etapas de la dolencia. Pero la droga, a¨²n experimental, tambi¨¦n produce efectos secundarios preocupantes como peque?as hemorragias, y ha podido estar relacionada con la muerte de dos personas. Un nuevo estudio ha analizado otro efecto colateral de este f¨¢rmaco y algunos similares: la reducci¨®n acelerada del volumen del cerebro en los pacientes que lo toman. Seg¨²n el an¨¢lisis, las personas que reciben lecanemab experimentan una reducci¨®n en el tama?o de su enc¨¦falo 28% mayor que los que toman un placebo. Otro f¨¢rmaco experimental similar, el donanemab, tambi¨¦n produce efectos similares.

En 1901, una mujer con paranoia, insomnio, cambios de humor repentinos, y p¨¦rdida de memoria fue examinada por el neur¨®logo alem¨¢n Alois Alzheimer. Se llamaba Auguste Deter. Las notas del m¨¦dico alem¨¢n sobre sus di¨¢logos con ella retratan los estragos de este mal: ¡°Se sienta en la cama con una expresi¨®n desvalida. ?C¨®mo te llamas? Auguste. ?Apellido? Auguste. ?C¨®mo se llama tu marido? Auguste. [¡­] ?Est¨¢s casada? S¨ª, con Auguste¡±. El m¨¦dico no pudo hacer mucho por su paciente, que muri¨® cinco a?os despu¨¦s. Alzheimer analiz¨® el cerebro de la mujer y describi¨® las lesiones caracter¨ªsticas de la dolencia.

M¨¢s de un siglo despu¨¦s, la enfermedad de Alzheimer afecta a m¨¢s de 30 millones de personas en todo el mundo y sigue sin tener cura. La expectativa sobre lecanemab es enorme porque podr¨ªa ser la primera droga que frena el deterioro mental asociado a esta dolencia. Pero sus efectos son tan t¨ªmidos que muchos expertos creen que son imperceptibles para los pacientes, sus cuidadores y sus familiares.

Aunque se desconoce la causa de la enfermedad, s¨ª se sabe que mata neuronas y que el cerebro de los enfermos encoge progresivamente. Por eso es tan sorprendente que un f¨¢rmaco que en teor¨ªa frena la dolencia produzca a¨²n m¨¢s mengua del enc¨¦falo que la propia enfermedad.

El neur¨®logo de la Universidad de Melbourne (Australia) Scott Ayton es el principal autor del nuevo estudio, publicado en la revista especializada Neurology. El an¨¢lisis revisa los resultados de 31 ensayos cl¨ªnicos de medicamentos dirigidos a eliminar la prote¨ªna beta amiloide, uno de los marcadores de la enfermedad. ¡°Nuestros resultados son preocupantes¡±, resume Ayton. ¡°No sabemos qu¨¦ consecuencias puede tener la reducci¨®n del volumen del cerebro observada, por eso hacemos un llamamiento a que se hagan m¨¢s estudios¡±, advierte. ¡°Las compa?¨ªas farmac¨¦uticas que financiaron estos ensayos cl¨ªnicos tienen una gran cantidad de datos que pueden aclarar este problema de la atrofia cerebral, pero esos datos apenas se han analizado y las empresas no los han publicado¡±, detalla. Ayton fue asesor de Eisai, la empresa japonesa que ha desarrollado el lecanemab junto a la estadounidense Biogen. Asegura que alert¨® a la compa?¨ªa de estos resultados y les pidi¨® los datos detallados sobre volumen cerebral, pero no se los dieron.

El lecanemab est¨¢ en proceso de aprobaci¨®n en Estados Unidos y Europa, algo que podr¨ªa producirse este mismo a?o. Los datos disponibles se basan en un ensayo cl¨ªnico con m¨¢s de 1.700 pacientes con enfermedad leve en 14 pa¨ªses, incluida Espa?a, a quienes se ha seguido durante 18 meses. Pero varios expertos consultados por este peri¨®dico advierten de que probablemente ser¨¢n necesarios datos de seguimiento de tres o cuatro a?os para aclarar si los beneficios observados contin¨²an o se estancan. Tambi¨¦n habr¨ªa que resolver todas las inc¨®gnitas que plantea el nuevo f¨¢rmaco.

Hace dos a?os, la agencia del medicamento de Estados Unidos (FDA) aprob¨® otro f¨¢rmaco contra el alzh¨¦imer, el aducanumab, a pesar de no haber demostrado efectividad. Tres expertos del panel de revisi¨®n oficial dimitieron como protesta. El aducanumab ha resultado un fiasco m¨¦dico y econ¨®mico para Biogen, la empresa que lo desarroll¨® y que ahora tambi¨¦n impulsa el lecanemab junto a la nipona Eisai.

Un portavoz de Eisai ha explicado a este diario que siguen adelante con el proceso de aprobaci¨®n y sugiere que los efectos observados pueden deberse a la desaparici¨®n de la prote¨ªna amiloide del cerebro. La farmac¨¦utica no contesta a si va a publicar los datos completos sobre su f¨¢rmaco para que puedan analizarlos cient¨ªficos y m¨¦dicos independientes.

En un editorial que acompa?a al art¨ªculo de Ayton, los neur¨®logos Frederik Barkhof y David Knopman ¡ªuno de los expertos que dimitieron por el esc¨¢ndalo del aducanumab¡ª resaltan la ¡°incertidumbre¡± sobre los efectos de la ¡°enigm¨¢tica¡± p¨¦rdida de volumen cerebral. Es posible, dicen, que no tenga un impacto en la salud de los pacientes, aunque descartan que se deba solo a la desaparici¨®n de las placas de prote¨ªna amiloide.

El trabajo de Ayton tambi¨¦n ha detectado que los ventr¨ªculos cerebrales de los pacientes se hinchan y que eso est¨¢ relacionado con marcas de inflamaci¨®n en el enc¨¦falo. ¡°Es preocupante que un marcador de salud cerebral como el volumen del enc¨¦falo y de los ventr¨ªculos vayan en la direcci¨®n contraria¡± de lo esperable con una intervenci¨®n terap¨¦utica, escriben los neur¨®logos. La ¨²nica forma de salir de dudas, se?alan, es continuar observando a los pacientes que tomaron estos f¨¢rmacos.

Los neur¨®logos empiezan a dividirse entre los que ven una clara se?al de alarma y los que opinan que la reducci¨®n del enc¨¦falo puede ser un signo sin importancia para la salud de los pacientes. Hoy por hoy es imposible saber qui¨¦n tiene raz¨®n.

Raquel S¨¢nchez del Valle, coordinadora de conducta y demencias de la Sociedad Espa?ola de Neurolog¨ªa, cree que estas observaciones ¡°para nada deben frenar la aprobaci¨®n¡± de lecanemab, pues no cuestiona la ¡°seguridad¡± del f¨¢rmaco. La neur¨®loga resalta que la reducci¨®n del volumen cerebral puede ser un marcador de que el f¨¢rmaco est¨¢ funcionando. Una reducci¨®n del enc¨¦falo similar, explica, sucede con medicamentos contra la esclerosis m¨²ltiple que han resultado efectivos.

S¨¢nchez del Valle, neur¨®loga del Hospital Cl¨ªnico de Barcelona, ha participado en los ensayos cl¨ªnicos del lecanemab, pero explica que no puede decir si alguno de sus pacientes ha sufrido la reducci¨®n del tama?o del enc¨¦falo porque ella no tiene acceso a esos datos. ¡°Son propiedad de las farmac¨¦uticas¡± que financian los ensayos, algo habitual en los ensayos cl¨ªnicos, detalla. Es el mismo problema con el que se top¨® Ayton en Australia.

David P¨¦rez, jefe de neurolog¨ªa del Hospital 12 de Octubre de Madrid, explica que ¡°la p¨¦rdida de volumen cerebral con este tipo de f¨¢rmacos se conoce desde hace tiempo, pero en muchas ocasiones se ha pasado de puntillas porque no demostraban eficacia y se abandonaban. Lo l¨®gico es pensar que la atrofia cerebral observada se debe a la p¨¦rdida de neuronas. Puede argumentarse que se debe a la eliminaci¨®n de la prote¨ªna amiloide patol¨®gica, pero es cuando menos discutible. Lo m¨¢s importante es determinar si pasados cinco o seis a?os de tratamiento con lecanemab sus efectos positivos contin¨²an, lo que ya supondr¨ªa un efecto terap¨¦utico llamativo, o se estancan, como ha pasado con f¨¢rmacos anteriores¡±. En su opini¨®n, ¡°la aprobaci¨®n completa de este f¨¢rmaco ser¨ªa prematura¡±.

Miguel Medina, director cient¨ªfico adjunto del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas, cree que ¡°asegurar que la p¨¦rdida de volumen cerebral es por la eliminaci¨®n de placas amiloides y que no causa perjuicio es pura especulaci¨®n¡±. El experto opina que el asunto es ¡°lo suficientemente significativo como para tomarlo en serio y monitorizarlo¡±. Sin embargo, este bi¨®logo molecular no cree que afecte a la aprobaci¨®n inminente de este f¨¢rmaco en Estados Unidos, prevista para julio.

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