Una nueva era de medicamentos logra penetrar en el c¨¢ncer de pulm¨®n m¨¢s agresivo

Hay un c¨¢ncer de pulm¨®n que crece enfurecido, rapid¨ªsimo y de forma muy agresiva. Es el tumor de c¨¦lulas peque?as (o microc¨ªtico), una enfermedad que se expande vertiginosamente y, cuando da la cara, suele estar ya muy avanzada, con met¨¢stasis en otros ¨®rganos y un pron¨®stico muy desfavorable. Su biolog¨ªa es tan violenta, que la ciencia llevaba d¨¦cadas sin tomar la delantera, con poco m¨¢s que quimioterapia para darle el primer golpe, pero sin muchas m¨¢s armas para defenderse cuando volv¨ªa a aparecer. Sin embargo, esa traves¨ªa por una especie de desierto terap¨¦utico ha comenzado a llegar a su fin. Paso a paso, con resultados discretos, pero firmes, una nueva generaci¨®n de f¨¢rmacos ha empezado a abrir una brecha de luz en este nefasto tumor.

Los onc¨®logos no lanzan fuegos artificiales ni se dan por satisfechos, pero admiten que la nueva constelaci¨®n de tratamientos para el microc¨ªtico invita al optimismo. Sobre todo, en un tumor que en el 70% de los casos se detecta en fases muy avanzadas y cuya supervivencia a cinco a?os no supera el 5%. En este contexto, y tras d¨¦cadas sin resultados positivos contundentes para nuevos medicamentos, la primera inmunoterapia, que lleg¨® hace un lustro con resultados modestos, fue un revulsivo. Desde entonces, ensayos de nuevas combinaciones de f¨¢rmacos, estudios con mol¨¦culas prometedoras y, especialmente, la entrada de un nuevo medicamento que une a los linfocitos con las c¨¦lulas tumorales para facilitar su destrucci¨®n, han abierto el camino y las esperanzas para elevar la supervivencia en este complejo tumor.

A lo largo de 2024, se diagnosticar¨¢n cerca de 33.000 casos de c¨¢ncer de pulm¨®n en Espa?a, seg¨²n los c¨¢lculos de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica. De ellos, alrededor del 15% ser¨¢ microc¨ªtico, un tumor extremadamente vinculado al tabaquismo, propio de grandes fumadores. ¡°Es el tumor m¨¢s agresivo, con una capacidad de proliferaci¨®n muy alta. Se suele diagnosticar en estadios avanzados y se puede ir al h¨ªgado o al cerebro [con met¨¢stasis en esos ¨®rganos]. Adem¨¢s, cuando debuta, el paciente est¨¢ muy sintom¨¢tico. Es un tumor que pone a los pacientes muy al l¨ªmite¡±, describe Ernest Nadal, director del Programa de Tumores Tor¨¢cicos del Instituto Catal¨¢n de Oncolog¨ªa.

En este contexto, las opciones terap¨¦uticas son limitadas. Como se detecta tarde, la posibilidad de una cirug¨ªa para extirpar el tumor es ¡°anecd¨®tica¡±, admite Luis Paz-Ares, jefe del servicio de Oncolog¨ªa M¨¦dica del Hospital 12 de Octubre de Madrid. La quimio y la radioterapia son las herramientas m¨¢s habituales, pero est¨¢n lejos de ser infalibles: ¡°El pron¨®stico es malo porque a pesar de ser sensible a la quimioterapia y radioterapia, esta sensibilidad es de corta duraci¨®n y el tumor se hace resistente¡±, expone Paz-Ares.

Los intentos para incorporar estrategias innovadoras que ya han entrado en otros tipos de c¨¢ncer de pulm¨®n, buscando dianas moleculares a las que atacar o f¨®rmulas para reactivar el sistema inmune, tampoco han dado sus frutos. El comportamiento y el entorno de las propias c¨¦lulas tumorales juegan en contra, explica el onc¨®logo del 12 de Octubre: ¡°No tiene dianas terap¨¦uticas. No hay aberraciones ni alteraciones en los oncogenes que son iniciadores de la enfermedad. Y, adem¨¢s, tiene un contexto inmunol¨®gico muy inmunosupresor y la inmunoterapia tiende a ser menos efectiva¡±.

Una enfermedad hu¨¦rfana

Producto del tabaco, el tumor tiene muchas mutaciones, pero no se ha encontrado ninguna en alguno de esos genes clave en la proliferaci¨®n del c¨¢ncer. Y por si fuera poco, las c¨¦lulas tumorales tienen la capacidad de evadir el sistema inmune: se camuflan y evitan que los linfocitos, que forman parte del ej¨¦rcito del organismo, las reconozcan y las maten. ¡°La estrategia principal es la quimioterapia. Si no se hace nada, en semanas, podemos perder al paciente. La fracci¨®n de largos supervivientes es muy peque?a. Por eso, como es una enfermedad tan hu¨¦rfana, cualquier avance es una esperanza¡±, reflexiona Nadal.

El primer rayo de luz lleg¨® hace cinco a?os con la entrada de las primeras inmunoterapias en combinaci¨®n con la quimioterapia tradicional. Esto supuso, en palabras de Margarita Majem, onc¨®loga del Hospital Sant Pau de Barcelona, ¡°una peque?a mejor¨ªa¡±, pero nada comparable al impacto que ha tenido la inmunoterapia en el c¨¢ncer de pulm¨®n no microc¨ªtico y en otro tipo de tumores. Paz-Ares concuerda: ¡°Beneficia un poco. La supervivencia a tres o cinco a?os ha pasado de estar entre el 2% y el 5% a llegar al 12% o 15%¡±. La supervivencia aumentaba discretamente, pero, al menos, romp¨ªa la din¨¢mica aciaga de los ¨²ltimos 30 a?os, en las que se llegaron a probar 60 mol¨¦culas en 40 ensayos y todos resultaron negativos.

Tras ese punto de inflexi¨®n, han ido apareciendo otros abordajes terap¨¦uticos que suman efectivos para combatir este complejo tumor. El a?o pasado, se present¨® un estudio en fase II con un nuevo f¨¢rmaco, el tarlatamab, un anticuerpo que funciona como intermediario, poniendo en contacto a los linfocitos con las c¨¦lulas tumorales para que estos soldados del organismo las reconozca y las aniquile. ¡°Estamos empezando a entender de qu¨¦ manera podemos intervenir en el contexto inmunol¨®gico y eso es lo que ha pasado con el tarlatamab¡±, explica Paz-Ares, autor principal de esta investigaci¨®n. La mol¨¦cula es un anticuerpo biespec¨ªfico con dos brazos: uno se une al linfocito y otro se pega a una prote¨ªna presente en la membrana de las c¨¦lulas tumorales, y los presenta para que el sistema inmune identifique y mate esas c¨¦lulas malignas.

Seg¨²n la investigaci¨®n, el 40% de los pacientes respondieron ¡ªel tumor se redujo¡ª. Y la mediana de supervivencia alcanz¨® los 14 meses. ¡°Con m¨¢s seguimiento, estamos viendo que la mediana de supervivencia supera los 18 meses. Especulamos que va a haber un impacto en la supervivencia¡±, augura Paz-Ares. La agencia reguladora de EE UU (FDA, por sus siglas en ingl¨¦s) ya ha dada el visto bueno a este tratamiento.

Optimismo cauteloso

El tarlatamab es el tratamiento m¨¢s prometedor hasta el momento, pero no est¨¢ exento de riesgos. Puede haber efectos secundarios, como la neurotoxicidad (confusi¨®n, alteraci¨®n de conducta) o el s¨ªndrome de liberaci¨®n de citoquinas, el m¨¢s preocupante: cuando se estimula el sistema inmune, los linfocitos empiezan a liberar sustancias, como las citoquinas, y se genera una especie de inflamaci¨®n sist¨¦mica que, si no se trata a tiempo, puede derivar en un fallo multiorg¨¢nico y la muerte. Paz-Ares explica que la tormenta de citoquinas ocurri¨® en el 50% de los casos, pero menos del 5% fueron cuadros severos.

Enriqueta Felip, jefa del grupo de Tumores Tor¨¢cicos y C¨¢ncer de Cabeza y Cuello del Vall d¡¯Hebron Institut d¡¯Oncologia (VHIO), asegura, con todo, que se trata de ¡°un f¨¢rmaco relevante¡±. ¡°La toxicidad, que en principio nos preocupaba un poco, es manejable. Vemos respuestas duraderas y eso es muy relevante en esta situaci¨®n¡±, agrega. Majem coincide, pero apela a la prudencia: ¡°Se ha visto que funciona bien y nos abre una puerta a una nueva terap¨¦utica que es una esperanza, pero estamos aprendiendo a¨²n qu¨¦ pacientes exactamente se van a beneficiar m¨¢s¡±.

En el ¨²ltimo congreso de la Sociedad Americana de Oncolog¨ªa M¨¦dica (ASCO, por sus siglas en ingl¨¦s), que comenz¨® la semana pasada en Chicago, tambi¨¦n se present¨® un estudio en fase I/II con una nueva combinaci¨®n de quimioterapias: la lurbinectedina con irinotecan, que mostr¨® ¡°una actividad antitumoral prometedora¡±. ¡°Es una combinaci¨®n que en estudios precl¨ªnicos se ha mostrado muy efectiva y hemos validado unas tasas de remisi¨®n muy importantes en pacientes pretratados. En este estudio, con un n¨²mero elevado de pacientes, las tasas de supervivencia est¨¢n en un rango apreciable para este contexto cl¨ªnico¡±, valora Paz-Ares, responsable de la investigaci¨®n presentada en el congreso

Las tasas de respuesta, considera Majem, son ¡°bastante interesantes¡±. Sobre todo, en pacientes especialmente sensibles a la quimioterapia. ¡°Este combo presenta resultados prometedores y el perfil de toxicidad es el de la quimioterapia, riesgos conocidos y que sabemos manejar¡±, apostilla. Ya se est¨¢n reclutando pacientes para validar los hallazgos en un ensayo en fase III.

Giro en las expectativas

Aunque la mayor¨ªa de los pacientes acostumbran a diagnosticarse en fases avanzadas, hay alrededor de un 25% de enfermos que se logran detectar con el tumor localizado. En esos casos, el pron¨®stico es, de entrada, m¨¢s favorable, pero tambi¨¦n se est¨¢n investigando nuevos abordajes terap¨¦uticos para mejorar la supervivencia. ¡°Al a?o, diagnosticamos 60 casos de c¨¢ncer de pulm¨®n microc¨ªtico y, de ellos, entre 10 o 12 son localizados. Ah¨ª hay algo de esperanza: la combinaci¨®n de quimioterapia con radioterapia pueden curar un peque?a fracci¨®n (alrededor de 20% o 25%), aunque la mayor¨ªa, con mucha frecuencia acaban recayendo m¨¢s tarde con met¨¢stasis. Ahora hay un estudio para probar inmunoterapia despu¨¦s de la quimio y la radioterapia¡±, cuenta Nadal.

Se refiere al estudio Adriatic, en el que se prueba el beneficio de a?adir a la terapia est¨¢ndar el durvalumab, un tipo de inmunoterapia que reactiva a las c¨¦lulas inmunes para que ataquen el tumor. Felip asegura que ¡°si el estudio es positivo, va a haber un cambio en la pr¨¢ctica cl¨ªnica¡±. Los datos preliminares, presentados en ASCO, mostraron que la mediana de supervivencia tras dar durvalumab como terapia de consolidaci¨®n en estos tumores localizados fue de 56 meses, frente a una mediana de 33 meses entre los pacientes que recibieron placebo. ¡°Los datos son esperanzadores¡±, valora Nadal.

Con todo este nuevo arsenal terap¨¦utico en ciernes, la traves¨ªa por el desierto se inclina hacia su final. Ni las nuevas inmunoterapias ni las combinaciones de f¨¢rmacos ¡°tendr¨¢n la cura¡±, avisa Majem, pero son pasitos adelante que ¡°mejoran la supervivencia. Nadal coincide: ¡°Empezamos a ver, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad y los resultados modestos, que hay un giro en el nivel de expectativas que podemos tener. Pero no hay que contentarse, hay que seguir¡±.

Puedes seguir a EL PA?S Salud y Bienestar en Facebook, X e Instagram.