Miguel ?ngel Perales, onc¨®logo: ¡°Lo que estamos haciendo hoy con la terapia celular CAR-T contra el c¨¢ncer parece ciencia ficci¨®n¡±

La revoluci¨®n terap¨¦utica que se ha instalado en la lucha contra el c¨¢ncer est¨¢ regalando victorias hasta hace poco impensables. El doctor Miguel ?ngel Perales, jefe del Servicio de Trasplante de M¨¦dula ?sea de Adultos del Hospital Memorial Sloan Kettering de Nueva York, es, como acostumbra a pasar con los onc¨®logos, conservador en las expectativas y no le gusta usar a la ligera la palabra curaci¨®n, pero, en su caso, el d¨ªa a d¨ªa invita al optimismo. ¡°La diferencia entre lo que hago yo y lo que hacen otros colegas en oncolog¨ªa con tumores s¨®lidos es que yo doy tratamientos que pueden curar a los pacientes¡±, resuelve seguro. Se refiere a los tratamientos CAR-T, una terapia celular que ha sacudido el abordaje tradicional del c¨¢ncer hematol¨®gico. Esta t¨¦cnica, que ya se usa para tratar algunas leucemias y linfomas, consiste en extraer linfocitos T del paciente ¡ªun tipo de c¨¦lulas inmunes que se encargan de la defensa del organismo¡ª , modificarlos en el laboratorio con ingenier¨ªa gen¨¦tica y devolverlos al enfermo para que puedan combatir mejor el tumor. ¡°En linfoma [tratado] con CAR-T, la tasa de curaci¨®n es del 45%¡±, ejemplifica el m¨¦dico. Antes de los CAR-T, el porcentaje de curados era la mitad.

Perales (Bruselas, 56 a?os) ha recalado en Barcelona en medio de una gira europea repleta de compromisos profesionales y personales, desde el cumplea?os de su hija en Par¨ªs hasta una conferencia en un congreso de hematolog¨ªa en Rumania. El m¨¦dico, de padre espa?ol y madre inglesa, lleva 25 a?os en Estados Unidos, viendo pacientes e investigando los entresijos del c¨¢ncer. El salto que se ha dado en este tiempo es de gigante, admite este cient¨ªfico, experto en terapia celular: ¡°Lo que estamos haciendo hoy, d¨ªa a d¨ªa en la cl¨ªnica, con la terapia CAR-T puede parecer ciencia ficci¨®n. Cuando le explico al paciente que vamos a recoger sus c¨¦lulas, le vamos a poner un vector dentro y, de repente, todas esas c¨¦lulas van a atacar al c¨¢ncer, es algo que parece ciencia ficci¨®n¡±, reflexiona.

Pregunta. ?Qu¨¦ ha significado la terapia CAR-T en el abordaje del c¨¢ncer hematol¨®gico?

Respuesta. Ha sido un cambio total del tratamiento. Tenemos pacientes que est¨¢n vivos hoy gracias a esto. Yo llevo m¨¢s de 20 a?os haciendo trasplante [de c¨¦lulas madre] alog¨¦nico, que son c¨¦lulas de un donante, y tambi¨¦n aut¨®logo, con c¨¦lulas del paciente mismo, y con este tipo de tratamiento hemos podido curar pacientes, pero en aquellos donde no funciona el trasplante aut¨®logo, las opciones son muy malas, por ejemplo, en linfoma. Donde primero se aprob¨® el tratamiento CAR-T fue en estos enfermos tras la reca¨ªda y ahora tenemos resultados a largo plazo de que siguen con vida m¨¢s de cinco a?os despu¨¦s. Lo que ha cambiado desde 2017, cuando se aprob¨® por primera vez los CAR-T, es que ahora hemos hecho un ensayo en segunda l¨ªnea: son pacientes que recaen pronto, dentro del primer a?o o que ni siquiera responden a la primera l¨ªnea de tratamiento. En este grupo, sabemos que los resultados cl¨¢sicos con la quimioterapia o, incluso, con trasplante aut¨®logo son muy malos, y el ensayo que hicimos fue una comparaci¨®n entre llevar al paciente directamente al CAR-T o hacer el tratamiento cl¨¢sico de quimio seguido de trasplante aut¨®logo. Y lo que vimos es que el CAR-T funciona mejor, es m¨¢s efectivo, menos pacientes van a recaer y hay m¨¢s pacientes vivos que con el tratamiento cl¨¢sico.

P. Los CAR-T empezaron con pacientes que estaban desahuciados, sin alternativa terap¨¦utica, y ahora dice que avanzan a estadios m¨¢s tempranos. ?Cu¨¢l es la hip¨®tesis? ?Cuanto antes se administra, mejores resultados habr¨¢ o es demasiado agresivo para emplearlo pronto?

R. En oncolog¨ªa hay dos filosof¨ªas. Unos dicen: ¡°Yo guardo el mejor tratamiento para despu¨¦s, por si no me funciona el primero¡±. Y mi filosof¨ªa es la contraria: si tenemos algo que funciona bien, mejor lo damos de primera l¨ªnea, porque si no, igual no llega al paciente de la segunda l¨ªnea o a la tercera l¨ªnea. Desde el punto de vista inmunol¨®gico, cuanto m¨¢s tratamiento se da, peor van a estar las c¨¦lulas T que vamos a usar para hacer el CAR-T. As¨ª que el paciente que recibe el CAR-T antes, va a tener un sistema inmunol¨®gico m¨¢s sano que el que lo recibe en tercera, cuarta o quinta l¨ªnea.

P. ?Los CAR-T pueden acabar desplazando completamente al trasplante de m¨¦dula tradicional?

R. En mi pr¨¢ctica corriente, el 80% o 90% de los pacientes donde doy CAR-T para el linfoma difuso de c¨¦lulas grandes, es en segunda l¨ªnea [antes de un eventual trasplante]. Y lo que hemos visto en Estados Unidos es que el nivel m¨¢s alto de trasplante aut¨®logo fue en el 2015 y, desde entonces, ha ido bajando. Y va a bajar m¨¢s y m¨¢s porque el tratamiento CAR-T es mejor. De vez en cuando hay un paciente que tiene una reca¨ªda m¨¢s tarde y que le ponemos un trasplante, y si recae despu¨¦s del trasplante, le ponemos despu¨¦s un CAR-T. Pero la mayor¨ªa de los pacientes que yo estoy tratando en mi centro son con CAR-T en segunda l¨ªnea.

Tenemos pacientes con c¨¢ncer que est¨¢n vivos hoy gracias a la terapia CAR-T¡±

P. ?Los CAR-T apuntan, entonces, a acabar siendo el tratamiento de primera l¨ªnea, incluso antes de la quimioterapia?

R. Antes de la quimio, no. Pero creo que lo que vamos a ver es que, en pacientes que tienen un linfoma muy agresivo, que sabemos de antemano que van a ir mal con la quimio, se empezar¨¢ con un par de ciclos de quimio y despu¨¦s se dar¨¢ CAR-T en primera l¨ªnea. Pero hay que demostrar que eso es mejor que hacer lo t¨ªpico.

P. Los CAR-T, en cualquier caso, no est¨¢n exentos de efectos secundarios. ?Qu¨¦ impacto tienen estos da?os colaterales?

R. Hemos aprendido mucho: cuando empezamos, de los primeros 10 pacientes, ocho fueron a la UCI. Pero tambi¨¦n eran pacientes que se estaban esperando varios meses para llegar al CAR-T, eran enfermos muy avanzados, con varias l¨ªneas de tratamiento¡­ Hoy en d¨ªa, hemos aprendido mucho de la selecci¨®n del paciente, los estamos tratando mucho antes y el manejo de las complicaciones lo llevamos mejor: hay dos complicaciones muy espec¨ªficas del CAR-T, que son el s¨ªndrome de citoquinas y la neurotoxicidad, que pueden aparecer entre 24 y 48 horas y ahora lo tratamos de manera m¨¢s agresiva y, de la neurotoxicidad, casi todos los pacientes se recuperan del todo. La mortalidad debida al tratamiento tras un trasplante alog¨¦nico puede ser del 10% al 20%; en CAR-T, es menos del 1%. Para m¨ª, las complicaciones que tenemos con el CAR-T es algo que podemos manejar sin problema y el riesgo de perder a un paciente es muy raro.

P. Una de las limitaciones de los CAR-T es su precio: las terapias comercializadas por la industria farmac¨¦utica rondan los 300.000 euros por paciente. Incluso el CAR-T acad¨¦mico desarrollado por el Hospital Cl¨ªnic, que es m¨¢s barato, sigue siendo caro (unos 90.000 euros). ?Qu¨¦ se puede hacer?

R. Para eso no tengo respuesta. Lo que s¨ª puedo decir es que en Estados Unidos analizamos si era m¨¢s barato hacer CAR-T o trasplante aut¨®logo y demostramos que era m¨¢s barato poner el CAR-T. Y la raz¨®n era porque el 55% de los pacientes que estaban en el grupo de control, acababan recibiendo CAR-T: en vez de recibir CAR-T de inmediato cuando tienen una reca¨ªda, pasaban a quimio y luego, si la quimio no funciona, van a CAR-T, o si la quimio funciona, van a trasplante y si no funciona, van a CAR-T. O sea, que se trata de CAR-T ahora o CAR-T despu¨¦s. Pero el coste es mucho m¨¢s porque se tiene que pagar todo lo que se pone antes. Yo no puedo decir c¨®mo vamos a bajar el precio. El CAR-T acad¨¦mico es un modelo muy interesante, que es ¨²nico en Espa?a. Pero en Estados Unidos no se podr¨ªa hacer.

P. ?Cu¨¢l es la responsabilidad de la industria en este tipo de f¨¢rmacos? Porque, aqu¨ª hay la particularidad de que, para hacer estas terapias, emplean las propias c¨¦lulas del paciente.

R. Es una terapia que cuesta producirla. Es un tratamiento que se hace para cada paciente y hay que tener en cuenta todo el gasto de sacar las c¨¦lulas, mandarlas, producirlas¡­ El margen que hay en eso es mucho menor que en unas pastillas.

P. Una de las propuestas que se propone es el pago por resultados, seg¨²n la respuesta de ese f¨¢rmaco.

R. Es una idea muy interesante, es un modelo que tiene mucho valor y que aqu¨ª se podr¨ªa hacer. En Estados Unidos, no. Pero desde el punto de vista de la econom¨ªa de la salud, es un modelo muy interesante. Lo que s¨ª se hace en Estados Unidos en leucemia linfobl¨¢stica aguda para ni?os es que solo pagan si al d¨ªa 28 est¨¢n en remisi¨®n.

P. Los CAR-T, pese a ser prometedores, no son infalibles. Algunos pacientes recaen. ?Por qu¨¦ sucede esto?

R. Hay varias razones. El CAR-T va a reconocer el CD19, que est¨¢ en la superficie de la c¨¦lula y est¨¢ presente en todas las c¨¦lulas B normales y tu CD19 es el mismo que el m¨ªo. O sea, que si yo hago el vector, esta parte biol¨®gica del CAR-T, funciona para los dos. A veces, las c¨¦lulas del linfoma van a perder el CD19 y en unas c¨¦lulas que van a recaer, si ya no existe ese CD19, el CAR-T ya no sirve. Otra raz¨®n puede ser que las c¨¦lulas T se cansan desde el punto de vista inmunol¨®gico y ya no funcionan. A veces, las c¨¦lulas T no tienen persistencia, paran de funcionar o el linfoma se hace invisible a los CAR-T.

Creo que el trasplante de c¨¦lulas madre va a desaparecer y vamos a tener terapias celulares m¨¢s espec¨ªficas¡±

P. ?Revolucionar¨¢n los CAR-T tambi¨¦n los tumores s¨®lidos?

R. Hemos visto resultados prometedores en algunos casos, como el mesotelioma, donde se ha hecho trabajo tambi¨¦n en combinaci¨®n con inhibidores de puntos de control [un tipo de inmunoterapia]. Pero en tumores s¨®lidos, la biolog¨ªa es algo diferente, hay m¨¢s variaciones en los tumores porque crecen a m¨¢s largo plazo. Y tambi¨¦n, el microambiente tumoral es m¨¢s dif¨ªcil para el sistema inmunol¨®gico, hay m¨¢s supresi¨®n de las c¨¦lulas inmunol¨®gicas. Yo creo que s¨ª que habr¨¢ algo, pero va a tardar.

P. Si hace 20 a?os pensaban que los CAR-T eran ciencia ficci¨®n, ?qu¨¦ otra ciencia ficci¨®n hoy podremos ver convertida en realidad en el futuro?

R. Donde no tenemos CAR-T es en leucemia mieloide aguda, que es una enfermedad donde, mayoritariamente, hacemos trasplante alog¨¦nico. Ah¨ª nos falta un CAR-T, hay ensayos y creo que en cinco a?os podr¨ªamos tener uno. Poco a poco, creo que el trasplante alog¨¦nico va a desaparecer y vamos a tener terapias celulares m¨¢s espec¨ªficas, menos complicaciones, menos efectos secundarios y menos riesgo de mortalidad debido al tratamiento. Creo que en 5 o 10 a?os vamos a llegar a tener CAR-T para tumores s¨®lidos. Y tambi¨¦n la plataforma de las vacunas del covid va a cambiar mucho las opciones en vacunas del c¨¢ncer.

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