La obesidad tiene memoria y la conserva en las c¨¦lulas

La obesidad deja una huella profunda en el organismo. Tan profunda, que a pesar de tratamientos o cirug¨ªas para perder peso, la amenaza de una recuperaci¨®n de grasa siempre est¨¢ ah¨ª. Y aunque el estigma que rodea a la enfermedad pueda llevar a pensar lo contrario, la ciencia est¨¢ empezando a alumbrar que esto no es cosa de voluntad o falta de esfuerzo. La memoria de esta enfermedad est¨¢ escrita en las c¨¦lulas: una investigaci¨®n publicada este lunes en la revista Nature ha descrito, en modelos de ratones y en c¨¦lulas humanas, un mecanismo molecular en el tejido graso que predispone a ganar peso tras haberlo perdido. Los autores sugieren que este hallazgo podr¨ªa ayudar a explicar el efecto yoy¨® o rebote por el que personas con obesidad vuelven a engordar despu¨¦s de una intervenci¨®n de cirug¨ªa bari¨¢trica, por ejemplo.

Esta dolencia, que se caracteriza por una acumulaci¨®n excesiva de grasa en el organismo y afecta a una de cada ocho personas en el mundo, es enrevesada, compleja y cr¨®nica, para siempre. Su firma y su legado persiste en el tiempo, incluso a pesar de haberse sometido a tratamientos o dietas para perder peso. La comunidad cient¨ªfica llevaba tiempo planteando que exist¨ªa una especie de memoria metab¨®lica que facilita la reganancia de peso, pero no se conoc¨ªan con precisi¨®n los mecanismos que hab¨ªa detr¨¢s de esa larga sombra que dejaba la enfermedad. Hasta ahora

El estudio publicado en Nature este lunes ilumina un poco m¨¢s esta senda de investigaci¨®n y muestra que los adipocitos, que son las c¨¦lulas del tejido graso, conservan una memoria de la obesidad a trav¨¦s de cambios epigen¨¦ticos que persisten aunque se haya perdido peso. ¡°El descubrimiento revela un mecanismo molecular en las c¨¦lulas grasas que las predispone a recuperar peso de manera m¨¢s eficiente despu¨¦s de ser expuestas a un mayor consumo de calor¨ªas. Tambi¨¦n destaca que la dificultad para mantener la p¨¦rdida de peso despu¨¦s de una intervenci¨®n no es simplemente una cuesti¨®n de falta de esfuerzo o fuerza de voluntad, sino que podr¨ªa estar impulsada por un fen¨®meno biol¨®gico subyacente¡±, sintetiza Ferdinand von Meyenn, autor del estudio e investigador de la Escuela Polit¨¦cnica Federal de Z¨²rich.

Dentro de cada c¨¦lula, hay un manual para la vida: el ADN. Ah¨ª, en ese libro con 3.000 millones de letras qu¨ªmicas, est¨¢n las indicaciones para hacer funcionar el ser humano y los genes son como p¨¢ginas que guardan las recetas concretas para fabricar las prote¨ªnas necesarias para respirar, comer o dormir. En ese contexto, el epigenoma, que est¨¢ formado por sustancias qu¨ªmicas que se pegan a los genes sin modificar su secuencia, ser¨ªa como una especie de sistema ortogr¨¢fico que agrega puntos, comas y tildes para afinar la comprensi¨®n de las instrucciones. As¨ª, si se a?ade un acento a una palabra o se mueve una coma de sitio, la frase entera puede cambiar de significado.

El epigenoma funciona como un interruptor, apagando o encendiendo la actividad de los genes. Y lo que encontr¨® el equipo de von Meyenn es que, durante la obesidad, se producen unos cambios muy particulares en el epigenoma de las c¨¦lulas grasas, dejando encendidos y apagados unos genes que no deber¨ªan estar as¨ª. Esas modificaciones, explica el cient¨ªfico en una respuesta por correo electr¨®nico, ¡°preparan al adipocito para recuperar r¨¢pidamente el peso una vez que se reanuda la ingesta alta de calor¨ªas¡±. ¡°Nuestras investigaciones muestran que algunas de estas alteraciones persisten despu¨¦s de la p¨¦rdida de peso en genes espec¨ªficos o regiones gen¨®micas. El epigenoma de los adipocitos previamente expuestos a la obesidad puede estar programado para volver a un estado obeso m¨¢s r¨¢pidamente o de manera m¨¢s eficiente debido a estos cambios¡±, abunda.

Por las limitaciones t¨¦cnicas para analizar el epigenoma en humanos, los investigadores complementaron sus estudios en c¨¦lulas humanas con los experimentos en modelos animales, explica Daniel Castellano, coautor del estudio e investigador postdoctoral en el Laboratorio de Oncomicrobiota del grupo de Investigaci¨®n Cl¨ªnica y Traslacional en C¨¢ncer del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dico de M¨¢laga (IBIMA). ¡°El rat¨®n nos da la oportunidad de estudiar el epigenoma porque en humanos no podemos hacerlo. En humanos podemos ver qu¨¦ genes est¨¢n funcionando y cu¨¢les no y vimos que hab¨ªa una desregulaci¨®n transcript¨®mica, genes encendidos y apagados que no deber¨ªan estarlo. Y esa desregulaci¨®n persist¨ªa despu¨¦s de perder peso¡±, se?ala. Luego, en los ratones, vieron tambi¨¦n que ese fen¨®meno con algunos genes apagados y encendidos era ¡°muy similar¡± al que hab¨ªan percibido en c¨¦lulas humanas y, tras estudiar varias modificaciones epigen¨¦ticas, constataron que ¡°esa desregulaci¨®n de genes se deb¨ªa, en una proporci¨®n elevada, a las alteraciones epigen¨¦ticas que se hab¨ªan mantenido despu¨¦s de la p¨¦rdida de peso¡±.

Los investigadores desconocen cu¨¢nto dura esa memoria de la obesidad identificada en los adipocitos. Sus hallazgos mostraron que los cambios epigen¨¦ticos persist¨ªan, al menos, hasta dos a?os en humanos despu¨¦s de una cirug¨ªa para perder peso y hasta ocho semanas en ratones, pero no hay una l¨ªnea temporal definida, admite von Meyenn: ¡°La duraci¨®n de esta memoria probablemente depende de la renovaci¨®n celular del tejido. Por ejemplo, los adipocitos tienen una vida media de 10 a?os, despu¨¦s de los cuales el tejido se repone con nuevas c¨¦lulas¡±.

Castellano aclara, adem¨¢s, que este mecanismo molecular descrito no explicar¨ªa el 100% del efecto rebote. De hecho, la investigaci¨®n no revela una causalidad entre la presencia de esta memoria obesog¨¦nica y el efecto yoy¨®, pero s¨ª hay ¡°una concordancia¡±: ¡°Mecan¨ªsticamente, no podemos comprobar que este efecto rebote se deba a los cambios en los adipocitos. Pero hemos encontrado alteraciones epigen¨¦ticas en varias zonas y vemos que hay una sobreexpresi¨®n de genes relacionados con la inflamaci¨®n y con el metabolismo del propio adipocito. Funcionalmente, tiene sentido con lo que le sucede al tejido graso en la obesidad¡±, expone. Von Meyenn a?ade que los adipocitos por s¨ª solos tampoco ser¨ªan los ¨²nicos responsables del efecto yoy¨®. ¡°Este fen¨®meno de memoria epigen¨¦tica tambi¨¦n puede existir en estas otras c¨¦lulas. Otros tipos de c¨¦lulas y ¨®rganos, como el cerebro (involucrado en el control de la saciedad y el apetito), tambi¨¦n podr¨ªan estar implicados¡±.

Corregir la memoria epigen¨¦tica

El investigador de la Escuela Polit¨¦cnica Federal de Z¨²rich asegura, eso s¨ª, que el estudio abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias (farmacol¨®gicas, diet¨¦ticas o de otro tipo) para corregir esta memoria epigen¨¦tica. ¡°Actualmente, no existen estrategias farmacol¨®gicas para borrar esta memoria. Si bien algunos medicamentos utilizados en la terapia contra el c¨¢ncer se dirigen a las enzimas responsables de los cambios epigen¨¦ticos, estos enfoques son globales y no se centran en regiones espec¨ªficas del epigenoma donde podr¨ªan residir alteraciones duraderas. Existen estrategias moleculares emergentes para inducir cambios en regiones epigen¨¦ticas espec¨ªficas, pero requieren m¨¢s investigaci¨®n y a¨²n no est¨¢n aprobadas para su uso en humanos. Una vez que se comprenda mejor este fen¨®meno, las posibles estrategias podr¨ªan incluir intervenciones farmacol¨®gicas, cambios en la dieta o la incorporaci¨®n de alimentos funcionales¡±, sugiere.

Andreaa Ciudin, jefa de la Unidad de Tratamiento Integral de la Obesidad del Hospital Vall d¡¯Hebron de Barcelona y miembro de la junta directiva de la Sociedad Espa?ola para el Estudio de la Obesidad, califica esta investigaci¨®n, en la que no ha participado, como ¡°interesante en el resultado, pero preocupante a la vez¡±. ¡°Esta investigaci¨®n abre una perspectiva de estudios sin fin. Donde hay ADN, hay epigen¨¦tica, porque en la cadena de ADN siempre habr¨¢ factores que regulen su transcripci¨®n. Pero es dif¨ªcil explorar la epigen¨¦tica porque es muy vol¨¢til y no s¨¦ c¨®mo podr¨ªamos influir en la epigen¨¦tica de forma cr¨®nica¡±, plantea.

Por su parte, Jos¨¦ Balibrea, jefe de Cirug¨ªa Endocrino-Metab¨®lica y Bari¨¢trica del Germans Trias i Pujol de Badalona, tilda este estudio, en el que tampoco ha intervenido, como ¡°un avance importante¡± para entender la importancia del ambiente obesog¨¦nico en la evoluci¨®n de la enfermedad. ¡°La investigaci¨®n pone de manifiesto uno de los mecanismos clave para entender que la obesidad es una enfermedad cr¨®nica con tendencia a la recidiva y que necesita un tratamiento permanente. Lo que no queda claro es si esa predisposici¨®n ya la tenemos antes de ser obesos o a lo largo del desarrollo de la enfermedad, generas esa susceptibilidad y esa memoria¡±, conviene.

En declaraciones al portal Science Media Center, Jos¨¦ Ordov¨¢s, director de Nutrici¨®n y Gen¨®mica en la Universidad Tufts de Boston (EE UU), tambi¨¦n destaca que, ¡°si bien los hallazgos son s¨®lidos y est¨¢n respaldados por datos tanto humanos como animales, el estudio tiene limitaciones, incluida la falta de an¨¢lisis epigen¨¦tico directo en muestras humanas, la heterogeneidad en los conjuntos de datos humanos y la ausencia de seguimiento a largo plazo en ratones¡±. ¡°No establece causalidad entre los cambios epigen¨¦ticos y la recuperaci¨®n de peso, por lo que se requieren m¨¢s investigaciones para confirmar los mecanismos¡±, opina, aunque admite que las implicaciones de estos hallazgos en el mundo real son ¡°significativas¡±: ¡°El estudio destaca la base biol¨®gica de la recuperaci¨®n de peso, reduce el estigma y enfatiza la necesidad de intervenciones de apoyo a largo plazo. Abre v¨ªas para terapias dirigidas, como medicamentos o edici¨®n epigen¨¦tica, para ¡®reiniciar¡¯ la memoria del tejido adiposo y mejorar el mantenimiento de la p¨¦rdida de peso. Las estrategias personalizadas de control del peso podr¨ªan basarse en el perfil gen¨¦tico y epigen¨¦tico de un individuo, mientras que las pol¨ªticas de salud p¨²blica podr¨ªan priorizar la prevenci¨®n y la intervenci¨®n temprana para evitar el establecimiento de una memoria obesog¨¦nica¡±.