La prote¨ªna del p¨¢rkinson est¨¢ en los cerebros de los pacientes con trastorno del sue?o REM

Hace varios a?os que investigadores del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona, liderados por el neur¨®logo Alex Iranzo, mostraron evidencia de la relaci¨®n existente entre el trastorno de la conducta del sue?o REM y enfermedades neurodegenerativas como el p¨¢rkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. Seg¨²n un estudio liderado por el propio Iranzo, publicado en The Lancet Neurology en 2006 y ampliado posteriormente en 2014, este podr¨ªa ser un s¨ªntoma precoz de la enfermedad de Parkinson. Es un trastorno que afecta sobre todo a hombres mayores de 50 a?os y que se caracteriza por conductas motoras vigorosas durante el sue?o, pesadillas y ausencia de relajaci¨®n muscular durante la fase REM. Los pacientes representan las pesadillas ¡ªgeneralmente violentas: sue?an que les atacan o les persiguen¡ª y en consecuencia pueden gritar, dar pu?etazos y patadas y caerse de la cama.

El s¨ªntoma aparecer¨ªa muchos a?os antes de que el p¨¢rkinson o la demencia den la cara a trav¨¦s de sus signos distintivos m¨¢s reconocibles, como los temblores y la p¨¦rdida de memoria. Concretamente, seg¨²n los resultados del estudio, el riesgo estimado de desarrollar un s¨ªndrome neurodegenerativo desde el momento del diagn¨®stico del trastorno de la conducta de sue?o REM es del 33,1 % a los cinco a?os, del 75,7 % a los diez a?os y del 90,9% a los 14 a?os.

Desde ese descubrimiento, Iranzo y su equipo de colaboradores han intentado demostrar que la prote¨ªna alfa-sinucle¨ªna ¡ªcuya acumulaci¨®n en el cerebro se asocia a la enfermedad de Parkinson y a la demencia con cuerpos de Lewy¡ª est¨¢ presente en los cerebros de los pacientes con trastorno de la conducta del sue?o REM, desarrollen o no los s¨ªntomas de estas enfermedades neurodegenerativas. Hasta ahora lo hab¨ªan conseguido, de forma indirecta, en el l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo, a trav¨¦s de una punci¨®n lumbar. Los resultados fueron publicados en 2021 en The Lancet Neurology. ¡°El l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo es como un espejo del cerebro, as¨ª que encontrar ah¨ª la prote¨ªna fue un dato muy revelador. No obstante, segu¨ªa siendo un marcador indirecto. El diagn¨®stico de certeza, la ¨²nica forma de corroborar fehacientemente que en las zonas del cerebro que regulan este trastorno est¨¢ la prote¨ªna alfa-sinucle¨ªna, solo se pod¨ªa conseguir viendo la zona exacta, analizando el cerebro de pacientes fallecidos¡±, argumenta Iranzo.

Gracias a las donaciones de pacientes, el propio neur¨®logo del Hospital Cl¨ªnic pudo reunir en los ¨²ltimos a?os una veintena de cerebros de pacientes con trastorno de la conducta del sue?o REM que hab¨ªan fallecido. De los 20 analizados, 17 eran de pacientes que hab¨ªan desarrollado p¨¢rkinson o demencia con cuerpos de Lewy, mientras que los otros tres eran de personas que fallecieron con el ¨²nico diagn¨®stico del trastorno de sue?o, sin dar s¨ªntomas de estas enfermedades neurodegenerativas. Estos resultados del trabajo, financiado por la Fundaci¨®n BBVA-Hospital Cl¨ªnic, se publican este jueves en la revista The Lancet Neurology.

El an¨¢lisis de esos cerebros, liderado por Gerard May¨¤, neur¨®logo del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona, no deja lugar a dudas. Todas las personas con trastorno de la conducta del sue?o REM analizadas ten¨ªan esta prote¨ªna en el cerebro, aunque no tuvieran temblores o demencia: ¡°Hemos observado que en el cerebro de los pacientes que murieron sin mostrar s¨ªntomas de p¨¢rkinson, diagnosticados ¨²nicamente del trastorno de la conducta del sue?o REM, la prote¨ªna alfa-sinucle¨ªna estaba muy localizada, principalmente en el tronco del enc¨¦falo. En esa zona, de hecho, hemos visto que ya se aprecia cierta p¨¦rdida de neuronas, aunque el paciente ni se da cuenta, piensa que est¨¢ sano, porque no da ning¨²n s¨ªntoma¡±, explica el neur¨®logo. Cuando esa prote¨ªna asciende por el cerebro y alcanza la parte alta del tronco del enc¨¦falo, puede aparecer el p¨¢rkinson; y al subir la afectaci¨®n al sistema l¨ªmbico, a?ade May¨¤, pueden aparecer los primeros s¨ªntomas cognitivos, que ya son graves al llegar al c¨®rtex y la demencia ya es una realidad.

¡°Los resultados eran lo que esper¨¢bamos por toda la evidencia acumulada, pero realmente nunca se hab¨ªa podido confirmar, excepto por dos ¨²nicos casos reportados en los a?os 1995 y 2007 en Jap¨®n y Estados Unidos, respectivamente. Ahora nosotros sumamos veinte casos a la literatura cient¨ªfica¡±, sostiene el autor del estudio. Su opini¨®n la corrobora Alex Iranzo: ¡°Para m¨ª ha supuesto el final de un ciclo, un ¨²ltimo pu?etazo en la mesa. Podr¨ªamos decir que el resultado era el que nos esper¨¢bamos, s¨ª, pero la realidad es que casi nadie lo hab¨ªa visto hasta ahora y nosotros lo hemos visto en veinte cerebros. Es como si todo el mundo te dice que en la Luna no hay vida. Vale, pero hay que estar ah¨ª y comprobarlo, ?no? Pues esto viene a ser lo mismo¡±.

Las importantes implicaciones del estudio

Otro dato relevante del an¨¢lisis de los veinte cerebros, se?ala Gerard May¨¤, es que los investigadores han observado c¨®mo a medida que se produce el deterioro del ¨®rgano, empiezan a aparecer en el mismo prote¨ªnas asociadas a otras enfermedades neurodegenerativas como el alzh¨¦imer. ¡°Normalmente, hablamos de que la prote¨ªna que causa el alzh¨¦imer es la beta amiloide ¡ªy la del Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy la alfa-sinucle¨ªna¡ª, pero la realidad es que cuando miras el cerebro, sobre todo cuando las enfermedades est¨¢n m¨¢s avanzadas, hay un porcentaje muy alto de personas con alzh¨¦imer que tambi¨¦n tienen alfa-sinucle¨ªna. Y viceversa: un porcentaje muy alto de personas con Parkinson o con demencia de cuerpos de Lewy que tambi¨¦n tienen la prote¨ªna vinculada al alzh¨¦imer. Y esto es lo que hemos visto en nuestros pacientes con el trastorno de fase REM; domina la prote¨ªna del p¨¢rkinson, pero cuando los pacientes se demencian, entonces aparece la del alzh¨¦imer¡±, explica el neur¨®logo.

En ese sentido, May¨¤ considera que esto puede suponer un cambio en el diagn¨®stico de las enfermedades neurodegenerativas. Hasta ahora se diagnosticaban por los s¨ªntomas: ¡°Ahora estamos caminando hacia un diagn¨®stico molecular, igual que ha pasado con el c¨¢ncer, lo que nos permitir¨¢, cuando existan, personalizar los tratamientos de los pacientes¡±.

En los ¨²ltimos a?os, precisamente, se han empezado a realizar ensayos cl¨ªnicos con f¨¢rmacos para intentar frenar las enfermedades neurodegenerativas. En 2023, de hecho, la FDA de Estados Unidos aprob¨® la comercializaci¨®n del anticuerpo monoclonal lecanemab, el primer f¨¢rmaco que ha mostrado alg¨²n efecto contra el alzh¨¦imer en varias d¨¦cadas. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento rectific¨® la semana pasada su decisi¨®n inicial y recomend¨® la aprobaci¨®n del uso del f¨¢rmaco, que ha demostrado reducciones de un 27% en el deterioro cognitivo provocado por la enfermedad.

¡°En el caso del p¨¢rkinson tambi¨¦n se empieza a hablar de f¨¢rmacos potencialmente aptos en ese sentido¡±, afirma Gerard May¨¤. Dos estudios publicados en la prestigiosa revista The New England Journal of Medicine que analizaron el impacto de dos f¨¢rmacos (prasinezumab y cinpanemab) para erradicar del cerebro de los pacientes los dep¨®sitos de la prote¨ªna alfa-sinucle¨ªna, sin embargo, no encontraron beneficios en los pacientes. ¡°Uno de los argumentos que se se?ala para intentar explicar estos resultados negativos es que tal vez el f¨¢rmaco se ha dado demasiado tarde, porque al final hablamos de una enfermedad que va provocando fallos en cascada en el cerebro. En los estudios hablan de estadio temprano del p¨¢rkinson, pero ya sabemos que cuando empieza el temblor o los s¨ªntomas cognitivos, la enfermedad lleva a?os, incluso m¨¢s de una d¨¦cada, progresando y matando las neuronas. Si pudi¨¦semos darles estos f¨¢rmacos a los pacientes al inicio del inicio, que es el trastorno de la conducta del sue?o REM, podr¨ªa haber m¨¢s opciones de frenar la enfermedad¡±, augura el neur¨®logo.

¡°Nuestro estudio reafirma que las personas que tienen este trastorno de sue?o REM y que todav¨ªa no han desarrollado p¨¢rkinson o demencia con cuerpos de Lewy son el objetivo ideal para suministrarles un ant¨ªdoto contra la prote¨ªna alfa-sinucle¨ªna cuando esta solo est¨¢ en el tronco del enc¨¦falo, para as¨ª evitar que vaya subiendo e invadiendo otros pisos del cerebro que puedan afectar a las c¨¦lulas de la dopamina ¡ªy que provoque Parkinson¡ª o de la acetilcolina ¡ªy que derive en demencia¡ª¡±, a?ade Alex Iranzo, que avanza que ya est¨¢ en conversaciones con las compa?¨ªas farmac¨¦uticas desarrolladoras de f¨¢rmacos para el p¨¢rkinson para poner en marcha un ensayo que compruebe el funcionamiento de los mismos en pacientes con trastorno del sue?o REM. ¡°Lo que hemos hecho hasta ahora es dejar toda la evidencia de la relaci¨®n entre el trastorno del sue?o REM con la sinucle¨ªna, el p¨¢rkinson y la demencia con cuerpos de Lewy de forma s¨®lida. Ahora es momento de empezar a ver si en estos pacientes s¨ª funciona el tratamiento neuroprotector¡±, concluye.