Los medicamentos contra la diabetes prueban un nuevo efecto secundario: ralentizan los s¨ªntomas del p¨¢rkinson

El viernes 26 de abril, en un evento informativo especial de la revista Science, dos cient¨ªficos especializados en los agonistas del GLP1 respond¨ªan a preguntas de periodistas por videoconferencia. La mayor¨ªa iban sobre diabetes y obesidad. Estos f¨¢rmacos han revolucionado el tratamiento de estas dos epidemias cambiando la relaci¨®n que tiene la sociedad con el hambre, la dieta y la comida. En segundo plano, mientras afrontan problemas de abastecimiento por su enorme demanda, estos f¨¢rmacos est¨¢n mostrando algunos efectos secundarios interesantes. ¡°En estos a?os hemos visto que afecta a enfermedades como el alzheimer o el p¨¢rkinson¡±, se?al¨® en la entrevista Lotte Bjerre Knudsen, asesora cient¨ªfica jefe en investigaci¨®n y desarrollo temprano en Novo Nordisk, ¡°todo es hipot¨¦tico, pero es importante remarcar que se est¨¢ progresando y eso es muy positivo¡±.

Un reciente ensayo cl¨ªnico, publicado en la revista The New England Journal of Medicine, viene a refrendar esta idea. Se?ala como los enfermos de p¨¢rkinson tratados con lixisenatida mantuvieron sin grandes cambios sus capacidades motoras durante un a?o.

¡°Empezamos a investigar gracias a las pistas que nos ven¨ªa dejando la epidemiolog¨ªa¡±, explica en videollamada el neur¨®logo de la Universidad de Toulouse, Olivier Rascol, autor principal de la investigaci¨®n. Los pacientes de diabetes tipos dos tienen un mayor riesgo desarrollar p¨¢rkinson que el resto de la poblaci¨®n. Es una tendencia que se ha se?alado en distintos estudios. ¡°Por otro lado, vimos que los pacientes diab¨¦ticos que eran tratados con este tipo de medicamentos, los GLP-1, ten¨ªan menor riesgo de desarrollar el p¨¢rkinson que aquellos que reciben otros medicamentos antidiab¨¦ticos¡±, explica el autor. As¨ª que empezaron a investigar.

El estudio comenz¨® en 2014. Se reuni¨® entonces a 156 pacientes en los estadios iniciales de la enfermedad. A la mitad se les administr¨® lixisenatida durante 12 meses. Al resto, placebo. Pasado ese tiempo, comprobaron como este ¨²ltimo grupo hab¨ªa empeorado en tres puntos la gravedad de los s¨ªntomas del p¨¢rkinson (en una escala que mide lo bien que las personas pueden realizar tareas como hablar, comer y caminar). Quienes hab¨ªan consumido lixisenatida se mantuvieron estables.

Estos tres puntos de diferencia son relevantes, pero no dram¨¢ticos. ¡°Es un cambio peque?o¡±, valora ?lvaro S¨¢nchez Ferro, neur¨®logo en el hospital 12 de Octubre y Coordinador del Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento de la Sociedad Espa?ola de Neurolog¨ªa. ¡°Ser¨ªa m¨ªnimamente perceptible al ojo humano. El cambio de cinco puntos es lo que establecemos para decir que algo ha tenido un efecto m¨¢s o menos sustancial¡±. Lo interesante, se?ala el doctor S¨¢nchez Ferro, que no ha estado involucrado en el estudio, es comprobar ese efecto neuroprotector. Y lo revolucionario, ser¨ªa comprobar si esta diferencia de tres puntos se sigue aumentando con los a?os.

¡°Es la pregunta del mill¨®n¡­ No, de los 10 millones de euros¡±, contesta Wassilios Meissner, profesor de neurolog¨ªa en la Universidad Hospital de Burdeos, cuando se le traslada esta duda. Meissner, que particip¨® en el estudio, es cauto. ¡°Eso es lo que esperamos, pero tenemos que demostrarlo. Si al final el m¨¢ximo del efecto es de tres puntos despu¨¦s de diez a?os de tratamiento, entonces podemos concluir que no vale la pena hacerlo. Pero si aumenta a cinco o diez puntos¡­ eso marcar¨ªa una clara diferencia y ser¨ªa de tremenda ayuda¡±.

Lo relevante de este tratamiento no es solo lo que consigue, sino c¨®mo lo hace: atajando el problema de ra¨ªz. ¡°El p¨¢rkinson es una enfermedad neurodegenerativa, hay diferentes zonas del cerebro que van da?¨¢ndose, que van perdiendo neuronas¡±, explica el doctor S¨¢nchez Ferro. ¡°Esto afecta a muchas zonas, pero especialmente a la v¨ªa nigroestriada, que se relacionan con el control motor¡±. La enfermedad va matando c¨¦lulas dopaminag¨¦nicas, que producen dopamina, y esto se refleja en los movimientos de la persona, cada vez m¨¢s lentos y descoordinados. Hasta ahora, medicamentos como la levodopa, que lleva us¨¢ndose contra el p¨¢rkinson desde los a?os sesenta, aumentaban artificialmente la producci¨®n de dopamina.

¡°Lo que hacen los agonistas del GLP1 es completamente diferente¡±, retoma el profesor Rascol. ¡°Protegen a las neuronas que producen dopamina para que no mueran. En otras palabras, es como si tuvieras una piscina y estuvieras perdiendo agua en ella. Hay dos formas de enfrentarse al problema: o bien a?ades agua a la piscina para mantener el nivel (y esto es lo que est¨¢ haciendo la levodopa) o bien intentas encontrar d¨®nde est¨¢ la fuga y por d¨®nde se est¨¢ escapando el agua. Esto es lo que estamos consiguiendo con la lixisenatida¡±. En cualquier caso, subraya el experto, hay que destacar que este tratamiento podr¨ªa frenar o ralentizar la p¨¦rdida de neuronas, pero en ning¨²n caso recuperar las perdidas. Los efectos del p¨¢rkinson son irreversibles.

Pero, ?c¨®mo puede ser que un f¨¢rmaco pensado para la diabetes tenga un efecto neuroprotector en el cerebro? ¡°Sabemos que los receptores de insulina existen tambi¨¦n en el cerebro¡±, apunta Meissner. ¡°Son cruciales para regular los niveles de glucosa en sangre, y en diferentes ¨®rganos. Pero tambi¨¦n, est¨¢n implicados en la supervivencia de las neuronas¡±. Cuando un sujeto tiene p¨¢rkinson, estos receptores comienzan a fallar. ¡°En estas regiones vemos anormalidades que recuerdan la resistencia a la insulina. Anormalidades que se asemejan a las que se dan con la diabetes¡±.

Los agonistas del GLP-1 no solo act¨²an en el intestino, tambi¨¦n lo hacen en el cerebro. La lixisenatida es uno de los f¨¢rmacos de primera generaci¨®n de esta familia, uno de los que mayor efecto tiene a nivel neuronal. ¡°En diabetes ya no se utiliza, es un f¨¢rmaco que ya ha muerto porque se pinchaba una vez al d¨ªa y sus resultados no eran tan ¨®ptimos como con los semanales¡±, se?ala Crist¨®bal Morales, endocrino en los hospitales Virgen de la Macarena y Vithas (ambos en Sevilla) y miembro de la Sociedad Espa?ola para el Estudio de la Obesidad. ¡°Pero sus efectos neuroprotectores s¨ª que son muy buenos¡±. Morales se?ala como esto es algo que se empez¨® a sospechar hace a?os. ¡°En los grandes ensayos cl¨ªnicos, se hacen muchos cuestionarios de calidad de vida, y empezamos a darnos cuenta de que, los marcadores de deterioro cognitivo mejoraban con esta medicina¡±. Este estudio, el primero que relaciona directamente p¨¢rkinson y lixisenatida, es un primer paso para demostrar lo que distintos estudios ven¨ªan sugiriendo. Pero queda mucho camino por recorrer.

En ello se est¨¢ ahora mismo. Los agonistas del receptor GLP-1 han demostrado que no solo reducen la inflamaci¨®n del h¨ªgado, los ri?ones y el coraz¨®n. Los f¨¢rmacos parecen incluso reducir la inflamaci¨®n del cerebro, lo que hace albergar esperanzas a los cient¨ªficos de que estos compuestos puedan utilizarse para tratar no solo el p¨¢rkinson, sino otras enfermedades neurodegenerativas como el alzh¨¦imer. Ambas se caracterizan por la inflamaci¨®n cerebral. En una revisi¨®n reciente, publicada en la revista cient¨ªfica Nature, se enumeran m¨¢s de 20 ensayos cl¨ªnicos en los que se est¨¢n explorando los f¨¢rmacos como terapias para ambas enfermedades.

De momento, lo que queda claro es la relaci¨®n entre dos enfermedades muy diferentes, pero que podr¨ªan tener una soluci¨®n com¨²n. Y un mismo mecanismo de prevenci¨®n, subraya S¨¢nchez Ferro. ¡°Es importante buscar tratamientos¡±, se?ala el neur¨®logo, ¡°pero tambi¨¦n hablar de c¨®mo evitar el p¨¢rkinson. Y en este caso hay que enfatizar la importancia del ejercicio f¨ªsico. Se ha demostrado que el deporte protege a nivel neuronal¡±.

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