Nace una nueva medicina que aplica la teor¨ªa de la evoluci¨®n a combatir el c¨¢ncer o las pandemias

Si Dios hubiese sido un f¨ªsico del siglo XIX, no jugar¨ªa a los dados, pero como bi¨®logo habr¨ªa sido un lud¨®pata desde siempre. Los seres vivos son fruto de una combinaci¨®n azarosa de variantes gen¨¦ticas que dan lugar a individuos que intentan sobrevivir en un mundo mutante. Lo que es una ventaja en una circunstancia puede condenarnos m¨¢s adelante. El hombre grande puede tener un mayor atractivo sexual que el peque?o o m¨¢s probabilidades de vencer en una pelea, pero tambi¨¦n tiene un mayor riesgo de morir antes. Los elefantes no tienen depredadores, pero se reproducen muy despacio y como especie son m¨¢s fr¨¢giles que las deliciosas gacelas. Toda la ca¨®tica diversidad de la vida no tendr¨ªa sentido, como dijo el bi¨®logo evolutivo Theodosius Dobzhansky, si no fuese la luz de la evoluci¨®n. Esta luz ha servido para dar sentido a la vida y ahora puede iluminar tambi¨¦n la salud y la enfermedad.

Esta semana se ha presentado en Barcelona el primer programa conjunto de investigaci¨®n en gen¨®mica m¨¦dica evolutiva (EvoMG) del mundo. La iniciativa, con una financiaci¨®n inicial de un mill¨®n de euros de la Generalitat de Catalunya, es una colaboraci¨®n entre el Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica (CRG), la Universitat Pompeu Fabra (UPF) y el Instituto de Biolog¨ªa Evolutiva CSIC-UPF (IBE). Su objetivo: aplicar los principios de la evoluci¨®n a la comprensi¨®n de las ra¨ªces de la enfermedad para mejorar la salud humana. ¡°Una parte de este concepto es lo que llamamos terapias resistentes a procesos evolutivos, que incluyen al c¨¢ncer, las bacterias, los virus o cualquier pat¨®geno, que van a mutar y se van a adaptar al tratamiento que apliques¡±, explica el impulsor del proyecto, el profesor de investigaci¨®n ICREA Manuel Irimia (Maputo, Mozambique, 43 a?os).

El c¨¢ncer sigue las mismas reglas evolutivas que los seres vivos, pero con menos restricciones; es la naturaleza desbocada. En los seres vivos, las mutaciones ofrecen alternativas que mejoran la supervivencia cuando cambian la coyuntura, como la capacidad de aprovechar mejor el ox¨ªgeno que tienen los tibetanos gracias a una variante gen¨¦tica. Las c¨¦lulas tumorales mutan a una velocidad endiablada y eso explica la r¨¢pida aparici¨®n de resistencias a los medicamentos, que funcionan al principio y se vuelven ineficaces con la proliferaci¨®n de c¨¦lulas resistentes. Uno de los grupos que participan en el EvoMG ¡ªliderado por una investigadora del CRG, Donate Weghorn¡ª estudia el c¨¢ncer como un sistema evolutivo; y hay otros grupos de cient¨ªficos que buscan atrapar al c¨¢ncer en un callej¨®n sin salida evolutivo.

Otro de los campos donde la comprensi¨®n evolutiva es m¨¢s obvia es el de la resistencia a los antibi¨®ticos. Tras el ¨¦xito de las ¨²ltimas d¨¦cadas frente a las bacterias, los medicamentos para combatirlas est¨¢n perdiendo eficacia porque los microbios se est¨¢n adaptando. ¡°Este es uno de los grandes desaf¨ªos para la salud p¨²blica y es un problema evolutivo, luchamos contra pat¨®genos que evolucionan muy r¨¢pido. Estamos enfrentando a la industria qu¨ªmica y farmac¨¦utica contra la evoluci¨®n de las bacterias y creo que eso es una mala idea¡±, apunta Irimia.

Frente a la b¨²squeda de antibi¨®ticos por ensayo y error, la aplicaci¨®n de modelos evolutivos y matem¨¢ticos tiene el potencial de producir f¨¢rmacos m¨¢s eficaces. ¡°En la UPF, hay una vir¨®loga, Juana D¨ªez, que forma parte del programa, que est¨¢ desarrollando un tratamiento que ataca estructuras secundarias del virus. Desde el punto de vista evolutivo, para el virus es mucho m¨¢s dif¨ªcil adaptarse a este tratamiento, porque no le vale con una sola mutaci¨®n, necesita que haya una mutaci¨®n en dos sitios a la vez, y hay modelos matem¨¢ticos que te demuestran que eso hace que sea mucho m¨¢s dif¨ªcil que aparezcan resistencias. Este tipo de ideas son las que queremos fomentar con este programa¡±, contin¨²a Irimia.

Para este cient¨ªfico, una de las principales utilidades de esta iniciativa es ofrecer una perspectiva nueva a investigadores biom¨¦dicos: ¡°Es gente que trabaja en problemas muy diversos y no hab¨ªa pensado aplicar estos principios evolutivos. Con este programa pueden hacerlo y es posible que encuentren soluciones en las que de otra forma no habr¨ªan pensado¡±, indica Irimia.

?l conoce el camino, aunque lo hizo en la otra direcci¨®n. Como genetista evolutivo, lleva a?os estudiando el modo en que un mismo gen puede producir distintas prote¨ªnas con distintas funciones. Nuestro genoma parece escrito por un autor de enigmas, que alterna palabras inteligibles con otras sin sentido. Para extraer informaci¨®n ¨²til para producir prote¨ªnas, hay un sistema de empalme, conocido como splicing, que junta frases con sentido y permite que un mismo gen pueda tener distintas lecturas. Eso hace que las c¨¦lulas produzcan distintas prote¨ªnas con diferentes funciones en nuestro organismo o, tambi¨¦n, que haya tantos seres vivos distintos.

Cuando estudiaba este sistema del genoma, Irimia descubri¨® unos peque?os fragmentos de informaci¨®n conocidos como microexones que regulan la funci¨®n neural. ¡°Cuando compar¨¦ los resultados de humano y rat¨®n vi que eran los mismos, que estaban muy conservados evolutivamente ¡ªaparecieron hace 550 millones de a?os¡ª y eso me hizo pensar que era algo importante¡±, cuenta. Despu¨¦s vio que, en las personas con autismo, los microexones suelen estar desregulados porque sus neuronas no producen suficiente cantidad de la prote¨ªna SRRM4, una herramienta con la que cuentan las neuronas y que permite introducir los microexones en el lugar que corresponde. Un efecto similar se ha observado en las alteraciones que producen la diabetes.

¡°Ahora podemos utilizar ARNs no codificantes para manipular el proceso de splicing y eso tiene unas aplicaciones terap¨¦uticas incre¨ªbles para corregir algo que est¨¢ mal en el splicing y, por ejemplo, modificar esos microexones que est¨¢n implicados en la diabetes y hacer que las c¨¦lulas beta generen m¨¢s insulina. Empiezas intentando entender el origen de los vertebrados, c¨®mo evolucionan los genomas y descubres que procesos como el splicing tienen implicaciones en enfermedades. Ya hay tratamientos de splicing que salvan vidas de ni?os y creo que en cinco a?os va a haber una explosi¨®n de este tipo de tratamientos¡±, predice Irimia.

El caprichoso equilibrio de la vida

A largo plazo, uno de los grandes intereses de la medicina evolutiva es comprender por qu¨¦ envejecemos, el proceso que est¨¢ detr¨¢s de todas las enfermedades. Hay una programaci¨®n gen¨¦tica que hace que los ratones vivan un par de a?os y los humanos 80, o que produce fen¨®menos extra?os como el peque?o y longevo ratop¨ªn, que vive muchas d¨¦cadas m¨¢s que especies similares y parece inmune al c¨¢ncer. Como los organismos son fruto de una serie de elecciones para lograr el mejor resultado posible con recursos limitados, existen en un equilibrio que hace dif¨ªcil modificar aspectos indeseables sin tocar otros que nos gustan como est¨¢n.

Hace tiempo, se relacion¨® la longitud de los tel¨®meros, una especie de fundas protectoras en los extremos de los cromosomas donde se guarda la informaci¨®n que dice a nuestro organismo c¨®mo seguir con vida, con la velocidad del envejecimiento. Tener los tel¨®meros demasiado cortos se ha relacionado con un envejecimiento acelerado y con enfermedades como la fibrosis pulmonar, y se plante¨® que un tratamiento para alargarlos podr¨ªa retrasar el envejecimiento. Pero tambi¨¦n se ha visto que una longitud excesiva incrementa el riesgo de sufrir algunos tumores.

Irimia cree que a¨²n no se puede decir si se podr¨¢ manipular nuestro programa de envejecimiento sin tener efectos secundarios o si se podr¨¢ prolongar indefinidamente la vida o la biolog¨ªa tiene l¨ªmites intr¨ªnsecos. ¡°Normalmente, los animales que viven mucho se reproducen poco y al rev¨¦s, porque si vives mucho y te reproduces mucho, vas a acabar con los recursos de tu entorno. Eso es lo que hacemos ahora los humanos. Puede verse como romper el equilibrio, pero los humanos vivimos fuera del equilibrio. Puedes pensar que el humano se salta las reglas, pero es que estas son tambi¨¦n las reglas del proceso evolutivo: la aparici¨®n de nuevos seres vivos crea nuevas reglas¡±, advierte el investigador. Y concluye: ¡°Cuando aparecieron las cianobacterias y llenaron la atm¨®sfera de ox¨ªgeno, se cargaron todo lo que hab¨ªa antes y gracias a eso podemos respirar. El humano va a cambiar las reglas y, dentro de miles de a?os, la Tierra ser¨¢ irreconocible; pero eso es la evoluci¨®n y nosotros somos parte de ella¡±.