?Por qu¨¦ es tan dif¨ªcil crear medicamentos contra el envejecimiento?

Las religiones m¨¢s exitosas del mundo y las estanter¨ªas de las farmacias reflejan la com¨²n necesidad humana por creer en la vida eterna o, al menos, parecer j¨®venes m¨¢s tiempo. Aunque el envejecimiento sigue envuelto en misterio, en las ¨²ltimas d¨¦cadas, el progreso cient¨ªfico ha identificado algunos procesos biol¨®gicos que ayudan a explicarlo y ha alimentado de nuevo ese antiguo anhelo de hacer algo para impedirlo. Y entre las se?as de identidad del envejecimiento se encuentra el desgaste de los tel¨®meros. La longitud de esta especie de fundas protectoras en los extremos de los cromosomas, donde se guarda la informaci¨®n que dice a nuestro organismo c¨®mo seguir con vida, est¨¢ relacionada con el n¨²mero de veces que una c¨¦lula se podr¨¢ dividir para tener hijas. Tener los tel¨®meros demasiado cortos se ha relacionado con un envejecimiento acelerado y con enfermedades como la fibrosis pulmonar.

Algunas compa?¨ªas, como Telomere Therapeutics, liderada por Mar¨ªa Blasco, del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO), y F¨¤tima Bosch, de la Universidad Aut¨®noma de Barcelona, quieren desarrollar tratamientos con los que activar la producci¨®n de telomerasa, una enzima que repara el desgaste de los tel¨®meros, y tratar estas dolencias que aparecen cuando son demasiados cortos. Otras empresas, como BioViva, en EE UU, plantean terapias similares para ralentizar el envejecimiento en personas sanas, y ya existen cremas que prometen quitar las arrugas a base de telomerasa. La visi¨®n de la telomerasa como una poci¨®n m¨¢gica frente al envejecimiento, un proceso en el que opera un gran n¨²mero de mecanismos que interact¨²an entre ellos y a veces se contrarrestan, ha recibido muchas cr¨ªticas. Aunque unos tel¨®meros demasiado cortos predisponen a algunas enfermedades, una longitud excesiva se ha relacionado con mayor riesgo de sufrir algunos tumores.

Hace unos d¨ªas, la revista m¨¦dica The New England Journal of Medicine public¨® un estudio que reaviva el debate sobre el papel de los tel¨®meros en el envejecimiento. Los autores, liderados por Mary Armanios, directora del Centro de Tel¨®meros de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore (EE UU), siguieron durante dos a?os a 17 personas con una mutaci¨®n en el gen POT1. Esa caracter¨ªstica hace que, en una mayor¨ªa de los casos, sus tel¨®meros no pierdan longitud con cada divisi¨®n celular, como le sucede a la mayor¨ªa, y tengan unos tel¨®meros excesivamente largos. Los investigadores observaron que esa caracter¨ªstica estaba asociada a una enfermedad de la sangre, la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado, que favorece la proliferaci¨®n de mutaciones celulares y, en algunos casos, de varios tipos de tumor. Cuatro de los pacientes estudiados por el equipo de Armanios murieron de c¨¢ncer y otros eran m¨¢s propensos a la enfermedad.

¡°Una de las conclusiones de este art¨ªculo es que los tel¨®meros largos mantienen las mutaciones. Nosotros desarrollamos la mayor parte de las mutaciones cuando estamos en desarrollo y son los tel¨®meros largos los que permiten que sobrevivan lo suficiente como para causar problemas¡±, explica Armanios. ¡°Creo que los tel¨®meros no explican todas las formas de envejecimiento, solo un subtipo, y es el tipo de envejecimiento que tiene que ver con mecanismos de reloj, en los que las c¨¦lulas se dividen demasiadas veces o demasiado pocas¡±, contin¨²a. En los casos de divisi¨®n escasa aparecer¨ªan enfermedades pulmonares o del sistema inmune y el exceso facilitar¨ªa la aparici¨®n del c¨¢ncer. ¡°Mi interpretaci¨®n es que en los humanos ambos extremos son malos y causan enfermedades, aunque de distintos tipos¡±, remacha.

Largos o estropeados

Mar¨ªa Blasco discrepa sobre la interpretaci¨®n de los resultados y atribuye el mayor riesgo de c¨¢ncer a la mutaci¨®n POT1, que pertenece a un grupo de prote¨ªnas, conocidas como shelterinas, que protegen los tel¨®meros. ¡°En mi grupo y otros hemos demostrado que cuando esta prote¨ªna falta o no est¨¢ bien, los tel¨®meros son m¨¢s largos, pero son disfuncionales¡±, apunta, y recuerda un trabajo del que fue coautora en 2013, publicado en la revista Nature Genetics y realizado como parte del proyecto de estudio del genoma de la Leucemia Linf¨¢tica Cr¨®nica, en el que ya identificaron las mutaciones de POT1 como un factor de riesgo en la aparici¨®n del c¨¢ncer. Para la investigadora, la particularidad de los tel¨®meros estudiados, fruto de una mutaci¨®n, ¡°no permite concluir que un tel¨®mero largo sea malo¡±.

Otro punto de vista defiende Titia de Lange, directora del Centro Anderson para la Investigaci¨®n del C¨¢ncer de la Universidad Rockefeller (EE UU) y responsable de acu?ar el t¨¦rmino shelterina. Tras la publicaci¨®n de la relaci¨®n entre las mutaciones de POT1 y los tel¨®meros largos, ¡°hubo mucho trabajo de seguimiento en los a?os posteriores porque no estaba claro si las mutaciones de POT1 simplemente produc¨ªan el fenotipo de tel¨®mero largo o hac¨ªan algo m¨¢s para instigar el c¨¢ncer¡±, asegura De Lange. Para la cient¨ªfica, trabajos recientes de su laboratorio y el de Dirk Hockemeyer, en la Universidad de California en Berkeley (EE UU), sugieren ¡°que las mutaciones de POT1 y las similares de TIN2 producen el c¨¢ncer porque los pacientes tienen tel¨®meros largos¡±. ¡°Mostramos que no hay nada mal con los tel¨®meros m¨¢s all¨¢ de ser largos¡±, a?ade. ¡°Nosotros y otros grupos hemos demostrado que [en casos de longitud normal] alargar los tel¨®meros no es deseable y que el acortamiento de los tel¨®meros es algo bueno que nos protege del c¨¢ncer¡±, asevera.

Sobre la aplicaci¨®n de la telomerasa como tratamiento, Blasco puntualiza que ¡°ahora no se est¨¢ investigando en la activaci¨®n de telomerasa para tener tel¨®meros m¨¢s largos y vivir m¨¢s. El inter¨¦s est¨¢ en activar la telomerasa para combatir enfermedades asociadas a los tel¨®meros cortos, como la fibrosis pulmonar¡±, explica. Luis Batista, del Centro de Medicina Regenerativa de la Universidad Washington en San Luis (EE UU), coincide en ver la utilidad de esos tratamientos ¡°para tel¨®meros extremadamente cortos, porque en esos casos se pueden revitalizar sus tejidos¡±, pero considera que las terapias para alargar los tel¨®meros ¡°que se pueden encontrar en internet no tiene ning¨²n sentido desde el punto de vista del envejecimiento fisiol¨®gico normal, que es el que la mayor¨ªa de nosotros tenemos. Por lo que muestran resultados como los de Armanios, puede ser incluso peligroso¡±, a?ade.

La paradoja de las canas

La complejidad de la longitud de los tel¨®meros como diana terap¨¦utica se ha observado en estudios como el liderado por Nilesh Samani, de la Universidad de Leicester, en el que se analiz¨® a casi medio mill¨®n de participantes en el Biobanco del Reino Unido. En ese trabajo, publicado en 2021 en la revista Nature Genetics, se vio un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares o respiratorias cuando los tel¨®meros eran m¨¢s cortos y de varios tipos de c¨¢ncer cuando eran m¨¢s largos, posiblemente porque los tel¨®meros largos permiten que las c¨¦lulas se dividan m¨¢s y aumenten las probabilidades de mutaciones da?inas. Sin embargo, los autores tambi¨¦n reconocen que, aunque distintas enfermedades est¨¢n asociadas a tel¨®meros m¨¢s largos o m¨¢s cortos, las personas con los tel¨®meros m¨¢s cortos a los 40 a?os viv¨ªan alrededor de 2,5 a?os menos de media, un dato que comparaban con los 10 a?os menos que viven las personas que fuman durante muchos a?os o los 6 en las personas con diabetes.

Mary Armanios se?ala las paradojas que observ¨® en algunos de sus pacientes. ¡°A aquellos que ten¨ªan los tel¨®meros extraordinariamente largos, no les sal¨ªan canas, y tienen un aspecto joven, pero al mismo tiempo desarrollaban c¨¢ncer de los melanocitos, las c¨¦lulas que hacen que su pelo no se ponga gris. Es como si los cambios cosm¨¦ticos del envejecimiento que no nos gustan evitan que desarrollemos algunos tipos de c¨¢ncer¡±, ejemplifica. En opini¨®n de la investigadora, ¡°alargar los tel¨®meros es posible y vas a hacer que las c¨¦lulas vivan m¨¢s y es posible que la persona viva m¨¢s, pero lo va a hacer con estos tumores¡±, contin¨²a. ¡°No se trata de que tel¨®meros largos es lo bueno y cortos es lo malo, probablemente lo bueno est¨¦ en el medio. Quiz¨¢ debamos aceptar que la evoluci¨®n gener¨® estas restricciones para protegernos de desarrollar demasiados tumores cuando envejecemos¡±, concluye.

Pese al atractivo de las distintas fuentes de la eterna juventud que plagan la mitolog¨ªa y los tratamientos que intentan combatir el paso del tiempo, Armanios, como otros investigadores, duda sobre la posibilidad de actuar de forma significativa sobre un mecanismo biol¨®gico que, pese a lo angustiante que resulte, parece muy bien programado. Reconociendo el potencial de algunos tratamientos para el envejecimiento acelerado, considera improbable un f¨¢rmaco que le a?ada 20 a?os a una esperanza de vida normal. Sin embargo, advierte que a veces olvidamos un aspecto sobre el que hay un espacio enorme para la mejora: la brecha socioecon¨®mica. En Espa?a, entre ricos y pobres puede haber m¨¢s de una d¨¦cada de diferencia en la esperanza de vida, un problema sobre el que se puede actuar sin los efectos secundarios que puede tener manipular los tel¨®meros.

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