Carlos Mart¨ªnez, bi¨®logo: ¡°Queremos arrinconar al c¨¢ncer en un callej¨®n sin salida evolutivo¡±

¡°El c¨¢ncer es la naturaleza desbocada¡±, dec¨ªa en una entrevista en EL PA?S el onc¨®logo brit¨¢nico Charles Swanton, porque sigue las mismas leyes evolutivas que los seres vivos, aunque no lo sea. Swanton es uno de los l¨ªderes de un grupo de estudios que ha publicado la revista Nature sobre la evoluci¨®n del c¨¢ncer de pulm¨®n. Con m¨¢s de 1.600 muestras de tumores de 421 pacientes, el estudio TRACERx busca comprender la forma en que el c¨¢ncer se adapta para sobrevivir, mutando cuando los tratamientos ponen en peligro su existencia o saltando entre ¨®rganos para ampliar su territorio.

Uno de los principales autores de los m¨¢s de 300 cient¨ªficos que han colaborado en este estudio es Carlos Mart¨ªnez-Ruiz (Valencia, 32 a?os), del Instituto del C¨¢ncer del University College de Londres. El investigador comenz¨® su carrera como bi¨®logo evolutivo en la Universidad de Valencia, estudiando hormigas, y desde all¨ª salt¨® al Reino Unido para aplicar al c¨¢ncer sus conocimientos sobre la evoluci¨®n. ¡°Cuando empec¨¦ a investigar el c¨¢ncer, me preguntaba por qu¨¦ el avance, en muchos casos, ha sido lento, pese a los recursos que se han dedicado¡±, recuerda en una conversaci¨®n por videollamada. ¡°Uno de los motivos es que los tumores evolucionan constantemente, adapt¨¢ndose a las terapias y al sistema inmune de los pacientes. Se aplican terapias generalistas, como la quimioterapia, y, con frecuencia, los tumores se adaptan, se hacen resistentes y despu¨¦s regresan, producen met¨¢stasis y se vuelven muy dif¨ªciles de parar¡±, cuenta.

En el proyecto, en el que participan hospitales y universidades de todo el Reino Unido y financian organizaciones ben¨¦ficas, se reclutaron pacientes con tumor de pulm¨®n en estad¨ªos tempranos. ¡°A cada paciente se le extrae tumor de distintas zonas y se secuencia el material gen¨¦tico. Adem¨¢s, tenemos im¨¢genes de tomograf¨ªa y microscop¨ªa para tener un mapa muy detallado de cada regi¨®n de los tumores. Despu¨¦s, a cada paciente se le hace un seguimiento y en los casos en los que hay met¨¢stasis o recurrencia, se les vuelve a extraer una muestra del tumor y se vuelve a secuenciar¡±, explica Mart¨ªnez-Ruiz. As¨ª, ¡°tenemos muestras del tumor cuando se descubri¨® por primera vez y, en algunos casos, tambi¨¦n tenemos muestras moleculares cuando el tumor ha evolucionado y ha desarrollado resistencia al tratamiento¡±, a?ade. Con este seguimiento detallado, los investigadores pueden estudiar la historia evolutiva del tumor y ver c¨®mo se ha ido adaptando para expandirse. ¡°Lo que el estudio ha demostrado, a grandes rasgos, es que una mayor diversidad dentro de los tumores a nivel molecular tiende a resultar en peor pron¨®stico de supervivencia y mayor recurrencia¡±, resume el investigador.

Pregunta. ?Cu¨¢l es la idea detr¨¢s de estos estudios sobre la evoluci¨®n del c¨¢ncer de pulm¨®n?

Respuesta. Queremos ir a la ra¨ªz del problema. Nos preguntamos c¨®mo se adaptan esos tumores y de d¨®nde sale esa capacidad de adaptarse. La idea del grupo en el que estoy y que ha publicado estos art¨ªculos es que el combustible de esta adaptabilidad es la diversidad del tumor. Los tumores no son homog¨¦neos, est¨¢n compuestos por muchas poblaciones de c¨¦lulas diferentes que van creciendo y, conforme se dividen y crecen, acumulan mutaciones, cambios en su material gen¨¦tico. Eso hace que sea m¨¢s f¨¢cil que aparezcan alteraciones por azar, que hagan a esas c¨¦lulas sean m¨¢s resistentes a terapias o que permitan crecer m¨¢s r¨¢pido al tumor. Queremos entender el origen de esa diversidad para atacarla y cortarla de ra¨ªz. La idea, a largo plazo, es saber que, si cierto tumor tiene unas mutaciones o unas caracter¨ªsticas moleculares, podemos anticipar el siguiente paso evolutivo y llevarlo hacia donde nosotros queremos, arrinconarlo, por as¨ª decirlo, en un callej¨®n evolutivo sin salida.

P. ?Por qu¨¦ han elegido el c¨¢ncer de pulm¨®n?

R. El c¨¢ncer de pulm¨®n es el que m¨¢s gente mata en n¨²meros absolutos. Y adem¨¢s, no ha habido una mejora tan sustancial en la supervivencia en los ¨²ltimos 20 o 30 a?os, a diferencia de otros tumores en los que se ha avanzado mucho.

P. Esa letalidad del c¨¢ncer de pulm¨®n, ?se debe a sus particularidades biol¨®gicas, a una mejor capacidad de adaptaci¨®n?

R. Es una mezcla de muchos factores, incluido el hecho de que muchos c¨¢nceres de pulm¨®n se deben al tabaco, que produce muchas mutaciones y hace m¨¢s probable que uno de esos cambios al azar resulte en un c¨¢ncer. Adem¨¢s, esos tumores son muy diversos, as¨ª que es muy relevante para estudiar esta diversidad intratumoral, las m¨²ltiples poblaciones de c¨¦lulas que coexisten en un tumor y le dan esa capacidad de adaptarse. Ese genoma tan cambiante los hace muy interesantes para este tipo de estudios.

P. Las c¨¦lulas tumorales evolucionan de una forma constante o cambian el modo en que lo hacen dependiendo de los tratamientos u otras circunstancias.

R. Antes se planteaba si lo que sucede es que hay una mutaci¨®n que hace que una c¨¦lula se reproduzca de manera descontrolada y provoca c¨¢ncer y despu¨¦s deja de haber adaptaciones. En este trabajo no vemos eso. Hay mutaciones que ocurren m¨¢s tarde en la evoluci¨®n del tumor que le proporcionan beneficios adicionales, porque hay poblaciones de c¨¦lulas dentro del tumor que se expanden m¨¢s que el resto. Y esas c¨¦lulas son las que despu¨¦s suelen resultar en met¨¢stasis.

¡°Hemos desarrollado un nuevo m¨¦todo que permite seguir la evoluci¨®n del tumor a trav¨¦s de muestras de sangre¡±

P. ?Este conocimiento puede dar lugar a tratamientos?

R. Esto es la parte de ciencia b¨¢sica de este trabajo, pero nos permitir¨¢ centrarnos en poblaciones de c¨¦lulas o en cambios gen¨¦ticos para desarrollar nuevas terapias. Luego, a nivel un poco m¨¢s inmediato en la cl¨ªnica, se han tomado muestras de sangre de los pacientes con c¨¢ncer en busca de fragmentos de ADN del tumor que se encuentran, por as¨ª decirlo, flotando libremente en la sangre del paciente. Nuestro grupo ha desarrollado un nuevo m¨¦todo inform¨¢tico que permite seguir la evoluci¨®n del tumor a trav¨¦s de estas muestras de sangre, algo dif¨ªcil, porque normalmente hay muy poco ADN del tumor, es muy dif¨ªcil de detectar y es muy dif¨ªcil separarlo del resto del ADN, de lo que ser¨ªa el ruido de fondo. Lo que han visto es que los pacientes que tienen alta diversidad en este ADN circulatorio en el momento de la cirug¨ªa tienen m¨¢s probabilidad de desarrollar met¨¢stasis en un futuro. Eso se podr¨¢ utilizar muy pronto en la cl¨ªnica para seleccionar pacientes de alto riesgo.

P. El c¨¢ncer es la naturaleza desbocada, seg¨²n dijo Swanton, y es una parte distorsionada de nosotros mismos, seg¨²n Harold Varmus. ?C¨®mo ve el futuro de derrotar a esos enemigos tan fuertes y tan infiltrados en nuestra naturaleza?

R. Soy bastante optimista, sobre todo porque creo que ahora se est¨¢n aplicando perspectivas m¨¢s adecuadas al tratamiento de los tumores. Soy bi¨®logo evolutivo y tengo un sesgo, pero creo que aplicar la evoluci¨®n al estudio de los tumores es lo correcto, porque los tumores matan porque se pueden adaptar. Tenemos que entender c¨®mo lo consiguen.

Pienso que el principal motivo de que no se haya hecho esto antes de una forma m¨¢s general es que no hab¨ªa una tecnolog¨ªa para hacerlo. No era lo bastante barato secuenciar el genoma entero de tumores para hacer estos estudios detallados, entender estos patrones y poder aplicarlo en la cl¨ªnica. Ahora, en la cl¨ªnica, ya se secuencian fragmentos de genoma de tumores de manera est¨¢ndar para poder detectar algunas de las mutaciones concretas, para aplicar tratamientos espec¨ªficos. Y el precio de la secuenciaci¨®n sigue bajando, con lo cual en un futuro muy cercano ser¨¢ muy f¨¢cil producir much¨ªsimos datos gen¨¦ticos de manera habitual de cualquier tumor.

Tambi¨¦n puede ser ¨²til la parte en la que yo he trabajado m¨¢s extensamente, que es el ARN, la manera que tienen las c¨¦lulas de leer el genoma. Hemos mirado si este ARN tiene modificaciones espec¨ªficas que luego tienen impacto en la evoluci¨®n del tumor. Y las tiene. Hay partes del mensaje que se alteran al traducirse y producen cambios que no ver¨ªamos si mir¨¢semos solo al genoma, el libro de instrucciones. Aqu¨ª hay una fuente adicional, por una parte, de marcadores que podemos usar para intentar anticiparnos a la enfermedad o para detectar qu¨¦ pacientes necesitan qu¨¦ tipo de tratamientos. Y adem¨¢s, esperamos que en un futuro no muy lejano, tambi¨¦n sirva para desarrollar tratamientos dirigidos. Creo que todo esto, no s¨¦ exactamente de qu¨¦ forma, ser¨¢ una revoluci¨®n en el tratamiento del c¨¢ncer.

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