Nicholas McGranahan, investigador: ¡°Si en el c¨¢ncer no tenemos en cuenta la teor¨ªa de la evoluci¨®n, fracasaremos¡±

Cuando Darwin escribi¨® El origen de las especies no estaba pensando en el c¨¢ncer, pero de alguna manera su teor¨ªa de la evoluci¨®n tambi¨¦n lo inclu¨ªa. Al fin y al cabo, las c¨¦lulas tumorales, como los seres vivos, tambi¨¦n luchan por sobrevivir, acumulan cambios y los transmiten a su descendencia. Desde hace unos a?os, muchas investigaciones se dedican a estudiar los tumores como un proceso evolutivo, pues esos mecanismos son los que explican que no haya dos tumores iguales, que puedan transformarse hasta producir met¨¢stasis o que generen los cambios que pueden hacerles resistir los tratamientos. Los estudios tratan de reconstruir su pasado para predecir su futuro y, con ello, mejorar los pron¨®sticos y dise?ar tratamientos m¨¢s eficaces.

Nicholas McGranahan es investigador en el University College de Londres y este a?o ha ganado en Reino Unido el prestigioso premio Blavatnik para j¨®venes investigadores. Seg¨²n el fallo de ese certamen, lo ha hecho ¡°por sentar las bases para explorar el desarrollo tumoral como un proceso evolutivo¡±, desarrollando herramientas para ayudar a comprender los fallos gen¨¦ticos acumulados durante el desarrollo de un tumor. Recientemente, ha participado en un congreso sobre resistencias a los tratamientos, organizado por el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona (IRB). Durante esa visita, habl¨® con este peri¨®dico sobre evoluci¨®n y c¨¢ncer, sobre teor¨ªa de juegos y sobre elegir entre pesimismo o realismo optimista.

Pregunta. Antes se hablaba de c¨¢ncer de pulm¨®n o de mama, como si en cada caso fueran muy similares.. Ahora se dice que cada tumor es ¨²nico y que adem¨¢s evoluciona en el tiempo. ?Qu¨¦ ha cambiado?

Respuesta. Creo que ahora tenemos la tecnolog¨ªa para saber no solo que cada tumor es diferente, sino que en realidad todas las c¨¦lulas de un tumor son diferentes entre s¨ª. En 1976 se public¨® un art¨ªculo fundamental que introdujo la visi¨®n del c¨¢ncer como un proceso evolutivo, pero en realidad ya se supon¨ªa que ser¨ªa as¨ª. Cuando miraban tumores al microscopio, ya se ve¨ªa esa diversidad, pero no se pod¨ªa entender hasta qu¨¦ punto era tan extensa y tan importante. La tecnolog¨ªa nos permite ahora estudiar todos esos cambios, qu¨¦ los produce y c¨®mo pueden provocar resistencias a los tratamientos si no se elimina el tumor al completo. Es un reto enorme.

P. ?Qu¨¦ semejanzas y diferencias hay entre la evoluci¨®n en el c¨¢ncer y lo que solemos entender por evoluci¨®n en la naturaleza?

R. El esquema b¨¢sico es el mismo. Se necesitan tres condiciones para que haya evoluci¨®n: tiene que haber diversidad, los cambios tienen que poder pasar a la descendencia y tiene que haber una lucha por la supervivencia. En el c¨¢ncer se cumplen las tres. Luego hay algunas diferencias: la principal es la velocidad, porque se da durante la vida de una persona en lugar de a lo largo de millones de a?os. Tratamos de reconstruir el pasado del tumor para entender su presente y predecir el futuro, pero no tenemos f¨®siles.

P. Esa diversidad puede generar muchas diferencias entre cada regi¨®n de un mismo tumor. ?C¨®mo se puede diagnosticar y elegir bien el tratamiento si una biopsia no nos da el cuadro completo?

R. S¨ª, esa es una cuesti¨®n cr¨ªtica: ?c¨®mo podemos saber que la muestra que analiza el m¨¦dico es representativa del tumor completo? Pero cuantos m¨¢s tumores secuenciamos y estudiamos, aprendemos que hay patrones, ciertas alteraciones que llamamos troncales y que seguramente estar¨¢n en todo el tumor. Las terapias que funcionan mejor suelen dirigirse a estos cambios. Sin embargo, puede haber otros que no detectamos o que aparecen despu¨¦s y que provocan resistencias a los tratamientos. Estas resistencias pueden surgir de muchas maneras, porque la diversidad es extraordinaria. Es un poco como las ¡°formas infinitas¡± de las que hablaba Darwin. Y esa es una complicaci¨®n clave.

P. Esa resistencia al tratamiento es uno de los problemas de la medicina de precisi¨®n, ?no? ?Cree que est¨¢ cumpliendo lo que se esperaba de ella?

R. Desafortunadamente, la aparici¨®n de resistencias es m¨¢s una norma que una excepci¨®n. Si solo tratamos una alteraci¨®n, podemos predecir muchas veces que con el tiempo aparecer¨¢n resistencias, incluso c¨®mo ser¨¢n. Muchas veces pueden acabar con el tumor en el laboratorio, pero en los pacientes los tumores son m¨¢s grandes y tienen m¨¢s mecanismos de resistencia. Creo que debemos ser m¨¢s inteligentes en c¨®mo aplicamos estos tratamientos y que necesitamos tambi¨¦n otras l¨ªneas de investigaci¨®n. Es complicado, pero si ¨²nicamente usas una l¨¢mpara, solo ver¨¢s lo que esa l¨¢mpara ilumine.

Una de las claves del ¨¦xito de la inmunoterapia es que, aunque se pueda considerar en cierta forma una medicina de precisi¨®n, en realidad lo que hace es estimular a los linfocitos para que se dirijan a una variedad muy amplia de alteraciones, no a una sola en concreto.

P. En su grupo han investigado c¨®mo el tumor puede esconder esas alteraciones para que las defensas no las detecten y resistir tambi¨¦n a la inmunoterapia.

R. Es cierto. Funciona mejor en tumores con muchas mutaciones, como en los de pulm¨®n o los melanomas. Al haber tantos cambios estimulan a las defensas de tal forma que pueden ser capaces de vencer esos mecanismos. Si miras a la evoluci¨®n en la naturaleza, tambi¨¦n a veces se producen callejones sin salida y se extinguen especies.

P. Uno de sus objetivos es poder predecir la evoluci¨®n de los tumores. ?Son capaces de hacerlo ya?

R. Hay algunos elementos que s¨ª, pero todav¨ªa no estamos en esa situaci¨®n. Necesitamos conocer mejor las reglas y los procesos por los que los cambios aparecen y se seleccionan, pero en ese sentido estamos much¨ªsimo mejor que hace diez a?os y seguiremos avanzando.

P. Ya se estudian estrategias de tratamiento basadas en la evoluci¨®n. Algunas de ellas se basan en la teor¨ªa de juegos, como la del ¡°gambito o t¨¢ctica de los tontos¡±.

R. S¨ª, son ideas atractivas, aunque todav¨ªa no sabemos c¨®mo de factibles ser¨¢n. La que mencionas consiste en usar un tratamiento para forzar la evoluci¨®n del tumor hacia un estado en el que un segundo tratamiento sea m¨¢s eficaz. Otra ser¨ªa la terapia adaptativa [en la que no se busca destruir el tumor, sino estabilizarlo y evitar que se vuelva resistente], con la que se han hecho algunos ensayos cl¨ªnicos, pero es dif¨ªcil saber a¨²n cu¨¢l ser¨¢ su valor. En general, tendremos que prestar atenci¨®n a posibles combinaciones. Lo que parece claro es que en el c¨¢ncer tenemos que tener siempre en mente la evoluci¨®n. Si no la tenemos en cuenta, fracasaremos.

P. La evoluci¨®n de los tumores puede llevar tambi¨¦n a met¨¢stasis con tantos cambios que apenas se parecen al tumor original, y eso hace que sean muy dif¨ªciles de tratar. ?Qu¨¦ nos dicen sobre ellas estos estudios evolutivos?

R. A veces aparecen muy pronto, antes incluso de que podamos detectar el tumor. Pero la mayor¨ªa de las veces surgen despu¨¦s, lo que hace que la curaci¨®n sea posible si se elimina completamente el tumor primario. Lo que hemos visto con los estudios evolutivos es que no hay un evento ¨²nico y clave que defina las met¨¢stasis. La inmunoterapia a veces funciona contra ellas, pero no creo que vaya a haber un tratamiento ¨²nico que sea eficaz en todos los casos. Siempre es m¨¢s complejo que eso.

P. Es todo tan complejo que la l¨®gica parece llevar al pesimismo. Pero otra forma de verlo es que al menos podemos estudiarlo y mejorar lo que no estaba funcionando.

R. S¨ª, definitivamente yo escojo la opci¨®n optimista [sonr¨ªe]. Es una pregunta que me hago con frecuencia. Mucho del trabajo que hacemos demuestra la complejidad a la que nos enfrentamos, pero es mejor conocer c¨®mo es el problema que asumir que es sencillo y llegar a respuestas equivocadas. En la parte positiva estamos viendo que hay patrones de cambios que se repiten, que no son completamente aleatorios. Si podemos entenderlos, estaremos en una mejor posici¨®n para detenerlos o prevenirlos.

P. A veces se escucha que la evoluci¨®n del c¨¢ncer no es muy exitosa. Si consiguiera adaptarse bien no provocar¨ªa la muerte de la persona, sino que convivir¨ªa con ella.

R. Bueno, el c¨¢ncer es diferente de una infecci¨®n v¨ªrica, por ejemplo, en la que tenemos en cuenta el virus y su hu¨¦sped. El c¨¢ncer no es un agente pat¨®geno extra?o, por lo que siempre representa un descontrol. No es transmisible (salvo en raras ocasiones), por lo que nunca existe una perspectiva de supervivencia infinita. Podr¨ªa decirse que el c¨¢ncer representa una especie de atavismo por el que la c¨¦lula act¨²a a expensas de la vida multicelular.

P. ?Por qu¨¦ escogi¨® este campo de estudio?

R. Bueno, yo estudi¨¦ ciencias naturales y estaba fascinado por la evoluci¨®n. Despu¨¦s me di cuenta de que pod¨ªa investigar sobre ella y que tuviera una aplicaci¨®n cl¨ªnica. Y el c¨¢ncer es seguramente el mejor sistema para estudiar los procesos evolutivos.

P. Supongo entonces que est¨¢ de acuerdo con la frase de Dobzhanksy, que ¡°nada en biolog¨ªa tiene sentido si no es a la luz de la evoluci¨®n¡±.

R. Absolutamente. Si la ignoramos, ser¨¢ a nuestro propio riesgo. Para entender el c¨¢ncer necesitamos entender su evoluci¨®n.