Hallados unos enigm¨¢ticos c¨ªrculos de ADN en m¨¢s de la mitad de los pacientes con algunos tipos de c¨¢ncer

Un equipo internacional de cient¨ªficos ha encontrado diminutos c¨ªrculos de ADN en las c¨¦lulas de m¨¢s de la mitad de los pacientes con algunos tipos de c¨¢ncer, como el de mama HER2+ ¡ªuno de los m¨¢s agresivos¡ª y el glioblastoma en el cerebro. Este material gen¨¦tico libre se conoce desde 1965, pero hasta 2017 se consideraba inusual e intrascendente. Un macroestudio, con el bioinform¨¢tico espa?ol Oriol Pich y su colega brit¨¢nico Chris Bailey como primeros firmantes, ha hallado este ADN circular en el 17% de los casi 15.000 pacientes analizados, con 39 tipos de tumor diferentes. ¡°Su presencia se asocia a una peor supervivencia de los pacientes¡±, advierte Pich, del Instituto Francis Crick, en Londres (Reino Unido).

El libro de instrucciones de la c¨¦lula humana, el ADN, est¨¢ en su mayor¨ªa empaquetado en los cromosomas. En 1965, cient¨ªficos en Estados Unidos y en Reino Unido detectaron un enigm¨¢tico ADN circular extracromos¨®mico, cientos de veces m¨¢s peque?o, en muestras de personas con tumores. En 2017, el equipo del m¨¦dico estadounidense Paul Mischel descubri¨® que estos circulitos de material gen¨¦tico impulsaban el c¨¢ncer. En 2022, un consorcio internacional, liderado por el propio Mischel, recibi¨® 25 millones de d¨®lares del Instituto Nacional del C¨¢ncer de EE UU y de la organizaci¨®n brit¨¢nica Cancer Research UK para investigar a fondo este misterioso ADN. Sus ¨²ltimos resultados se publican este mi¨¦rcoles en la revista Nature, avanzadilla de la mejor ciencia mundial.

El ADN de una persona se divide en unos 20.000 tramos: los genes, cada uno con instrucciones para fabricar diferentes prote¨ªnas esenciales para la vida. Las mol¨¦culas circulares de ADN, en cambio, apenas tienen unos pocos genes, a menudo asociados con tumores malignos o con la capacidad de evadir las defensas del cuerpo humano. ¡°El c¨¢ncer no tiene una sola causa, es multifactorial, as¨ª que es dif¨ªcil afirmar que el ADN circular extracromos¨®mico es la causa del c¨¢ncer¡±, subraya Pich, nacido en Barcelona hace 32 a?os. ¡°Lo que s¨ª sabemos es que es un motor de progresi¨®n y un marcador de mal pron¨®stico. Sabemos que, cuando hay ADN circular extracromos¨®mico en abundancia, el paciente va peor, se correlaciona con un tumor mucho m¨¢s agresivo¡±, destaca.

Si una persona tiene dos copias de un mismo gen, una procedente de su madre y otra de su padre, el ADN circular puede hacer que haya un centenar de copias de un gen asociado al c¨¢ncer. ¡°Es como echarle gasolina a la c¨¦lula, todo va a 500 kil¨®metros por hora en vez de ir a la velocidad reglamentaria¡±, expone Pich, doctorado en el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona.

Paul Mischel, coautor del trabajo, considera que la ciencia entra ahora en una nueva etapa. ¡°Es un cambio fundamental en nuestra comprensi¨®n de un mecanismo com¨²n y agresivo que promueve el c¨¢ncer¡±, ha proclamado Mischel, de la Universidad de Stanford, en un comunicado. A su juicio, sus nuevos resultados son ¡°un punto de inflexi¨®n en c¨®mo vemos el inicio y la evoluci¨®n del c¨¢ncer¡±. Hasta hace menos de una d¨¦cada, se pensaba que el ADN circular solo aparec¨ªa en cantidades relevantes en un 2% de los tumores. El nuevo trabajo demuestra que su presencia es generalizada en los c¨¢nceres m¨¢s agresivos. Oriol Pich destaca que ¡°de hecho, la frecuencia del ADN circular extracromos¨®mico en las met¨¢stasis es m¨¢s alta que en los tumores primarios¡±. La met¨¢stasis es responsable del 90% de las muertes por c¨¢ncer.

El consorcio internacional, denominado eDyNAmiC, publica otro estudio esperanzador en la revista Nature. Los investigadores han observado que bloquear la actividad de una prote¨ªna, la CHK1, provoca en el laboratorio la muerte de las c¨¦lulas tumorales con ADN circular extracromos¨®mico. En ratones con un c¨¢ncer g¨¢strico impulsado por el ADN circular, el bloqueo de la CHK1 con un f¨¢rmaco oral logra la regresi¨®n del tumor. El consorcio ya est¨¢ probando un tratamiento experimental en personas con c¨¢ncer.

El bioqu¨ªmico Juan M¨¦ndez estudia la replicaci¨®n del ADN en el Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas, en Madrid. ¡°La comunidad cient¨ªfica sab¨ªa desde hace mucho tiempo que estas mol¨¦culas estaban ah¨ª, pero parec¨ªa un fen¨®meno muy poco frecuente¡±, se?ala. ¡°En los ¨²ltimos 10 a?os, con el desarrollo de nuevas t¨¦cnicas de secuenciaci¨®n del ADN y de an¨¢lisis computacional, se ha regenerado el inter¨¦s, porque se empez¨® a estudiar la frecuencia de estas mol¨¦culas en c¨¦lulas cancerosas y se ha visto que el porcentaje es bastante mayor¡±, prosigue el investigador, que aplaude las capacidades del laboratorio de Oriol Pich, liderado por el cient¨ªfico brit¨¢nico Charles Swanton en el Instituto Francis Crick.

M¨¦ndez, que no ha participado en el nuevo estudio, es cauteloso. A su juicio, ¡°las c¨¦lulas con ADN circular extracromos¨®mico tienen ventajas que facilitan la adaptaci¨®n y la resistencia de los tumores, como un mayor n¨²mero de copias de oncogenes y genes inmunomoduladores¡±. Sin embargo, matiza, ¡°no est¨¢ suficientemente demostrado que las mol¨¦culas de ADN circular extracromos¨®mico sean originadoras del c¨¢ncer¡±. Para demostrarlo, argumenta, ser¨¢ necesario llevar a cabo complejos estudios gen¨¦ticos de miles de personas que tengan lesiones pretumorales en transici¨®n a aut¨¦nticos tumores malignos. Esos trabajos dilucidar¨¢n si el enigm¨¢tico ADN circular desencadena el c¨¢ncer o es una consecuencia de ¨¦l.