El gran logro cient¨ªfico de la sanidad p¨²blica: hospitales capaces de producir sus propios CAR-T contra el c¨¢ncer

El impulso cient¨ªfico de los hospitales espa?oles ha logrado que empiece a ser una realidad un escenario inimaginable hace muy poco e in¨¦dito en el mundo: que la sanidad p¨²blica pueda ser en buena parte autosuficiente en la producci¨®n de las revolucionarias terapias CAR-T frente a tipos de c¨¢ncer como el mieloma m¨²ltiple. Este es el hito alcanzado por una red de centros sanitarios, liderada por el Cl¨ªnic de Barcelona y de la que forman parte los hospitales 12 de Octubre de Madrid, Virgen del Roc¨ªo de Sevilla, Salamanca, Virgen de la Arrixaca de Murcia, Cl¨ªnico de Santiago de Compostela y la Cl¨ªnica Universitaria de Navarra, este ¨²ltimo el ¨²nico del grupo de titularidad privada. La Red Espa?ola de Terapias Avanzadas (RED TERAV), del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) es la que ha logrado impulsar el proyecto.

¡°Estamos en un momento especial y bonito en el que se recogen los frutos de muchos a?os de trabajo. A¨²n queda camino por recorrer, pero ha quedado demostrado que es posible producir terapias CAR-T en el sistema p¨²blico con la misma eficacia que los comerciales e igual o mejor perfil de seguridad. Y esto tiene grandes ventajas. Una es que estas terapias son cuatro veces m¨¢s baratas, lo que contribuye a la sostenibilidad del sistema. Otra es que la producci¨®n se hace cerca del paciente y supone un impulso cient¨ªfico a la red p¨²blica¡±, sostiene el hemat¨®logo Jos¨¦ Mar¨ªa Moraleda, coordinador de la RED TERAV y miembro de la Sociedad Espa?ola de Hematolog¨ªa y Hemoterapia (SEHH).

El precio de las ¨²ltimas terapias CAR-T aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) se acerca a los 400.000 euros por paciente, mientras el coste de los producidos en el Cl¨ªnic no supera los 90.000. Los CAR-T han obtenido muy buenos resultados frente a varias formas de c¨¢ncer hematol¨®gicos en pacientes hasta ahora considerados incurables. Los tratamientos consisten en extraer del enfermo c¨¦lulas del sistema inmunitario para reprogramarlas gen¨¦ticamente, de forma que al volver al organismo destruyen las causantes de la enfermedad.

Los progresos del Instituto de Investigaciones Biom¨¦dicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) del Hospital Cl¨ªnic son los que han catalizado estos avances. Hasta el momento, la entidad ha logrado desarrollar dos terapias: el ARI-0001 frente a la leucemia linfobl¨¢stica aguda (LLA) en mayores de 25 a?os y el ARI-0002h, frente al mieloma m¨²ltiple. La primera se convirti¨® en febrero de 2021 en el primer CAR-T desarrollado ¨ªntegramente en Europa autorizado por una agencia reguladora, mientras la segunda ¡ªcuyo uso se extiende ahora en el sistema p¨²blico¡ª recibi¨® el pasado mes de julio luz verde por parte del Comit¨¦ de Evaluaci¨®n de Medicamentos de Uso Humano la AEMPS.

Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunolog¨ªa del Hospital Cl¨ªnic e impulsor de estos avances, califica de ¡°oportunidad¡± el escenario actual. ¡°El ARI-0002h ofrece una opci¨®n a pacientes que, de otra forma, no tendr¨ªan acceso a los tratamientos que necesitan. Frente al mieloma m¨²ltiple hay dos terapias comerciales aprobadas [Abecma y Carvycti], pero estas no llegan a muchos enfermos por varias razones: falta de capacidad de producci¨®n de las farmac¨¦uticas, estrategias comerciales, elevados precios... Nuestro papel, m¨¢s que una competencia para la industria, es de complementariedad para hacer que los enfermos tengan una mayor accesibilidad a las terapias que necesitan¡°.

El ARI-0001, por su parte, es el ¨²nico CAR-T aprobado y disponible en Espa?a para tratar pacientes mayores de 25 a?os con la leucemia linfobl¨¢stica aguda (LLA). En total, seg¨²n Juan, ambas terapias han sido administradas a casi 450 enfermos en ensayos cl¨ªnicos, como uso compasivo o por la v¨ªa de la exenci¨®n hospitalaria, que permite a los hospitales p¨²blicos desarrollar en algunas circunstancias tratamientos no industriales.

Actualmente, la producci¨®n de la gran mayor¨ªa de los ARI-0002h se realiza en el Cl¨ªnic con las c¨¦lulas que les remiten los hospitales de la red, que se ocupan de toda la parte asistencial ¡ªdiagn¨®stico, tratamiento, evoluci¨®n de los enfermos...¡ª. Aunque el objetivo es que poco a poco m¨¢s hospitales desarrollen el conocimiento para ocuparse tambi¨¦n de la producci¨®n, hasta ahora solo ha empezado a hacerlo la Cl¨ªnica Universitaria de Navarra para los pacientes del Hospital Universitario de Salamanca, principalmente.

El avance de los CAR-T desarrollados en hospitales p¨²blicos, llamados ¡°acad¨¦micos¡± ha despertado los recelos de las compa?¨ªas farmac¨¦uticas que tienen aprobadas estas terapias por la EMA, que en algunos casos pueden verlo como una especie de competencia desleal. Esta oposici¨®n adquiere especial relevancia en un momento en el que la Uni¨®n Europea tramita la mayor reforma de la legislaci¨®n farmac¨¦utica de su historia y algunos actores temen que los poderosos lobbys del sector frenen a los CAR-T acad¨¦micos. ¡°La industria maniobra en Bruselas para hacer valer sus intereses. Las farmac¨¦uticas pretenden, por lo que hemos visto, impedir los CAR-T acad¨¦micos en las indicaciones en las que existe uno comercial. Esto supondr¨ªa el fin del ARI-0002h¡±, avisa Soledad Cabez¨®n, presidenta de la Asociaci¨®n Acceso Justo al Medicamento (AAJM).

Estos temores tienen un precedente: el reglamento 1394/2007. Esta norma, que regul¨® hace 17 a?os los avances en las terapias avanzadas, acept¨® las posiciones del sector al considerar a los CAR-T como un medicamento y, por tanto, los dej¨® sujetos a sus condicionantes legales y comerciales (patentes, mecanismos de financiaci¨®n p¨²blica...).

Lola Hern¨¢ndez, responsable del Plan Nacional de M¨¦dula ?sea de la Organizaci¨®n Nacional de Trasplantes (ONT) califica de ¡°error¡± aquella decisi¨®n. ¡°Los CAR-T son algo m¨¢s cercano a un trasplante alog¨¦nico [de c¨¦lulas madre] que a un medicamento como tal. Es decir, en el fondo es un procedimiento que obtiene unas c¨¦lulas del paciente y se las vuelve a administrar una vez modificadas. Y patentar eso tiene inconvenientes importantes. Primero, en el terreno ¨¦tico, porque en el fondo supone venderle al paciente sus propias c¨¦lulas a un precio muy elevado. Y, luego, porque limita al desarrollo del conocimiento y al acceso de los enfermos a las terapias¡±, censura.

El reglamento 1394/2007 confer¨ªa a los CAR-T la consideraci¨®n de medicamentos, pero tambi¨¦n preve¨ªa algunas v¨ªas que permiten a los hospitales p¨²blicos seguir con la investigaci¨®n y desarrollo de terapias avanzadas. Una de ellas es a la que ha recurrido el Hospital Cl¨ªnic y que ahora est¨¢ en el centro de las negociaciones en Bruselas: la exenci¨®n hospitalaria.

¡°Podemos considerar la exenci¨®n hospitalaria como un paso intermedio para llegar al objetivo ¨²ltimo de cualquier terapia, que es la aprobaci¨®n centralizada por la EMA. Pero este es un procedimiento enormemente costoso que suele estar solo al alcance de la industria farmac¨¦utica. La exenci¨®n, en cambio, permite que hospitales que han tenido ¨¦xito con alguna terapia, a una escala menor pero con la misma eficacia y seguridad, puedan lograr una primera aprobaci¨®n por las agencias nacionales¡±, explica Moraleda.

La patronal Farmaindustria, por su parte, considera que ¡°la exenci¨®n hospitalaria tiene mucho sentido en la b¨²squeda de determinados tratamientos sin alternativa terap¨¦utica aprobada, pero esta situaci¨®n excepcional no debe perpetuarse¡±. En este sentido, el sector defiende que ¡°en el caso de CAR-T acad¨¦micos que cuenten con esta exenci¨®n hospitalaria en Espa?a y se conceda una posterior autorizaci¨®n de comercializaci¨®n europea a un medicamento fabricado industrialmente para la misma enfermedad, no deber¨ªan mantenerse dos medicamentos con diferentes est¨¢ndares de autorizaci¨®n¡±.

La idea de fondo es que las terapias acad¨¦micas deber¨ªan cumplir ¡°los mismos est¨¢ndares de calidad, eficacia y seguridad¡± que la EMA impone a los comerciales, un argumento que es rechazado por los partidarios de los CAR-T acad¨¦micos. ¡°Los est¨¢ndares que cumplen tambi¨¦n son suficientes. No estamos hablando de mol¨¦culas artificiales, estamos hablando de c¨¦lulas y procedimientos cl¨ªnicos. Los ensayos realizados han demostrado que los acad¨¦micos obtienen iguales o mejores resultados que los comerciales¡±, sostiene Lola Hern¨¢ndez.

C¨¦sar Hern¨¢ndez, director general de Cartera Com¨²n de Servicios y Farmacia del Ministerio de Sanidad, pone en valor ¡°la convivencia [en el sistema sanitario] de CAR-T comerciales y los acad¨¦micos¡± lo que evidencia ¡°el apoyo a la investigaci¨®n p¨²blica y la apuesta porque estos desarrollos sigan el cauce regulatorio adecuado que les permita obtener una autorizaci¨®n de comercializaci¨®n e incrementar la competencia en el mercado¡±.

Los movimientos de la industria en Bruselas han buscado taponar esta v¨ªa, lo que preocupa a la mayor¨ªa de actores implicados. Nicol¨¢s Gonz¨¢lez Casares, responsable de la directiva farmac¨¦utica por el Grupo Socialista en el Parlamento Europeo, considera, sin embargo, que el modelo espa?ol no est¨¢ en riesgo. ¡°El desarrollo de los CAR-T acad¨¦micos ha demostrado no solo tener una base cient¨ªfica de primer orden, sino que adem¨¢s permite crear ecosistemas de innovaci¨®n tremendamente importantes y con un enorme futuro¡±, afirma.

El inter¨¦s estrat¨¦gico de los pa¨ªses ser¨¢ el que, en ¨²ltimo t¨¦rmino, permitir¨¢ encontrar la f¨®rmula para que los CAR-T acad¨¦micos y los comerciales convivan en los sistemas sanitarios. ¡°En el anterior mandato dio tiempo para que el Parlamento fijara su posici¨®n, pero el procedimiento qued¨® paralizado con las elecciones. Ahora deben hacer lo propio los pa¨ªses en el Consejo y ah¨ª tendr¨¢n gran peso las cuestiones de inter¨¦s nacional¡±, concluye Gonz¨¢lez Casares.