En busca de los genes ocultos de la discapacidad intelectual
El hospital La Fe rastrea en el ADN las causas de los problemas cognitivos Una investigaci¨®n analiza, en una primera etapa, el perfil gen¨¦tico de 50 familias
No siempre es sencillo determinar cu¨¢l es la causa que se esconde detr¨¢s de la discapacidad intelectual de una persona. Hay casos evidentes, como el s¨ªndrome de Down, el primer motivo de retraso cognitivo por causas gen¨¦ticas, debido a la presencia de una copia extra del cromosoma 21. O de sobra conocidos, como el s¨ªndrome del cromosoma X fr¨¢gil, el segundo m¨¢s frecuente, que se produce cuando en el gen FMR1 se sucede la frecuencia de nucle¨®tidos CGG (citosina, guanina y guanina, dos de las cuatro letras qu¨ªmicas que forman el ADN) m¨¢s de 230 veces de forma consecutiva, lo que impide la expresi¨®n normal del gen.
Pero en la mitad de los pacientes a quienes se detectan problemas de maduraci¨®n intelectual no existe una causa conocida que lo explique. No se sabe si la ra¨ªz del problema est¨¢ en los genes, si se remonta a una infecci¨®n v¨ªrica, a la exposici¨®n a un t¨®xico o a un problema vascular del sistema nervioso (por citar otras tres posibles razones de entre muchas m¨¢s).
En la mitad de estos pacientes se desconoce el origen del problema intelectual que padecen
A este 50% de casos ocultos se dirige la investigaci¨®n que desarrolla Francisco Mart¨ªnez Castellano, de la unidad de gen¨¦tica y diagn¨®stico prenatal del hospital La Fe de Valencia. El grupo que dirige este bi¨®logo se dispone a analizar, a trav¨¦s de procedimientos de secuenciaci¨®n masiva, el ADN de 50 familias con alg¨²n miembro con discapacidad intelectual para tratar de localizar puntos de encuentro en su material gen¨¦tico que permitan identificar genes vinculados a este problema. ¡°Identificar todos los genes vinculados a la discapacidad intelectual es una entelequia. Nuestra intenci¨®n es encontrar la causa en una fracci¨®n significativa, del 30 o 40% de los casos que hoy se quedan sin diagnosticar, lo que ser¨ªa todo un logro¡±, comenta.
Seis casos en el mundo y Cristina
La familia de Cristina Tom¨¢s, de 14 a?os, es una de las candidatas a formar parte de la investigaci¨®n que dirige Francisco Mart¨ªnez Castellano. Pero no porque quieran conocer la causa que se esconde detr¨¢s de los problemas de su hija. Ellos ya saben por qu¨¦ Cristina se comporta como un ni?o de dos a?os, la raz¨®n de sus problemas de equilibrio y de sus crisis epil¨¦pticas. El motivo de incluirlos en el estudio es que la informaci¨®n gen¨¦tica de la familia puede servir para descubrir casos similares.
El equipo del hospital La Fe traslad¨® a sus padres, Amparo y Manuel, hace un par de a?os que la ni?a ten¨ªa una extra?¨ªsima alteraci¨®n gen¨¦tica relacionada con el gen MECP2, cuyas mutaciones son conocidas ya que est¨¢n relacionadas con el s¨ªndrome de Rett, un trastorno en el desarrollo neurol¨®gico infantil que solo sufren ni?as.
Pero el problema de Cristina no es este, sino que en lugar de dos copias del gen, tiene cuatro, algo que no se hab¨ªa registrado nunca cuando fue detectado. No exist¨ªan casos similares publicados en la literatura cient¨ªfica en chicas; hasta el momento se cre¨ªa que solo afectaba a ni?os.
Desde entonces, sus padres han encontrado otras afectadas a trav¨¦s de rastreos en Internet (dos en Estados Unidos, dos en Inglaterra, uno en B¨¦lgica y otro en Holanda) y, gracias a ello, han contactado con sus familias. ¡°Comunicarnos con ellos nos ayuda para compartir experiencias, son s¨ªndromes tan raros y tan excepcionales que no sabes d¨®nde acudir para pedir consejo¡±, explica Manuel Tom¨¢s, el padre de Cristina. ¡°Nosotros sabemos m¨¢s que los propios neur¨®logos a la hora de atender las necesidades especiales de nuestras hijas y hablar entre nosotros sirve para comparar los cuidados que les damos y mejorar su atenci¨®n¡±, a?ade.
El objetivo final es, a partir de toda la informaci¨®n recabada, cruzar los datos y relacionar alteraciones gen¨¦ticas con las caracter¨ªsticas cl¨ªnicas de los pacientes. ¡°Quiz¨¢s descubramos s¨ªndromes nuevos¡±, explica Mart¨ªnez Castellano. A partir de ah¨ª, los investigadores tratar¨¢n de desarrollar una herramienta que permita de forma relativamente r¨¢pida y sencilla (tomando una muestra de sangre) determinar si la discapacidad que sufre el paciente est¨¢ relacionada con alguna alteraci¨®n gen¨¦tica conocida (incluidas las relaciones que puedan descubrir con el trabajo), de forma que se pudiera emplear en las consultas.
Como suele suceder en ciencia, otros grupos de investigaci¨®n tambi¨¦n persiguen este objetivo. Sin embargo, el equipo del hospital La Fe, en contra del camino que ha tomado buena parte de sus colegas, ha acotado mucho los genes a analizar. No parece que tenga demasiado sentido poner la lupa en los 30.000 genes humanos. De contar con el dinero y los recursos para hacerlo, el resultado arrojar¨ªa una ingente cantidad de informaci¨®n muy dif¨ªcil de descifrar y procesar. Para evitar esta indigesti¨®n de datos, los investigadores han limitado su ¨¢rea de b¨²squeda a 500 genes que, de una u otra forma, participan en el neurodesarrollo. La mitad son conocidos y la otra mitad ¡°est¨¢n muy relacionados con los anteriores: se sabe que se expresan en el sistema nervioso central o regulan la expresi¨®n de otros genes que participan en el funcionamiento normal de las neuronas¡±, explica Mart¨ªnez Castellano.
El trabajo no ser¨¢ f¨¢cil. Por un lado, porque probablemente para identificar nuevos s¨ªndromes no haya que buscar solo en un gen sino en las interacciones entre varios de ellos ¡ªcomo explica el bi¨®logo de La Fe, ¡°no habr¨¢ un ¨²nico culpable [de la discapacidad intelectual], sino varios¡±¡ª. Pero, adem¨¢s, porque habr¨¢ que cribar muy bien entre todas las alteraciones que se detecten. No todos los cambios en la secuencia del ADN presentan relevancia desde el punto de vista m¨¦dico. Ni siquiera las alteraciones que tienen consecuencias en el desarrollo intelectual afectan por igual a todos los pacientes. En el s¨ªndrome de Prader Willi (retraso motor, en el habla, intelectual), por ejemplo, con la misma mutaci¨®n, las personas afectadas presentan distintos grados de discapacidad. Hay incluso alteraciones que en unos pacientes tienen efecto y otros no. Es el caso de la duplicaci¨®n del gen MECP2 ¡ªcuyas mutaciones se relacionan con el s¨ªndrome de Rett, una enfermedad degenerativa que solo afecta a ni?as¡ª, que puede afectar o no a las mujeres que la adquieren.
El 2% de la poblaci¨®n presenta retrasos en el desarrollo mental
Tambi¨¦n hay que ser cuidadoso en la selecci¨®n de pacientes. Los investigadores elegir¨¢n a las personas que muestren unos signos cl¨ªnicos m¨¢s evidentes relacionados con la discapacidad ya que de esta forma es m¨¢s sencillo relacionar las mutaciones que se pretenden encontrar con los problemas que padecen los afectados por un pobre desarrollo cognitivo (denominado durante a?os como retraso mental).
En estos casos, los m¨¢s claros, los trastornos suelen tener origen en genes que participan en la regulaci¨®n de muchos otros genes. Por ello, es frecuente que quienes sufren sus efectos, adem¨¢s de problemas en el desarrollo intelectual, tengan alteraciones en el crecimiento, cardiopat¨ªas o problemas metab¨®licos.
Inicialmente, se buscar¨¢n a 50 familias, pero el objetivo es ampliar el n¨²mero hasta llegar a las 100. Los avances en el diagn¨®stico de estas personas no se traducir¨¢n directamente en una mejora en el tratamiento. Pero permitir¨¢n abordarlo en el futuro. El paso previo para desarrollar nuevas terapias parte necesariamente de conocer las causas que provocan, en cada caso concreto, la discapacidad intelectual. Y de eso se trata este proyecto.
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