El ADN manda: o alzh¨¦imer o c¨¢ncer

El c¨¢ncer protege del alzh¨¦imer (en general, de enfermedades del cerebro y del sistema nervioso central), y viceversa. Esta curiosa paradoja, que durante a?os ha desconcertado a onc¨®logos, psiquiatras y neur¨®logos, ya tiene una explicaci¨®n; y est¨¢ en los genes. Cient¨ªficos del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) dirigidos por Alfonso Valencia se han sumergido con herramientas inform¨¢ticas en el ADN de 1.700 pacientes y han identificado un centenar de genes responsables de esta asociaci¨®n, lo que representa la evidencia molecular m¨¢s contundente de la relaci¨®n excluyente entre tumores y enfermedades neurodegenerativas y su efecto protector cruzado.

Distintos estudios ya hab¨ªan observado una menor incidencia de casos de c¨¢ncer entre enfermos de alzh¨¦imer, p¨¢rkinson o esquizofrenia. En los pacientes con alzh¨¦imer, por ejemplo, el riesgo de un tumor es un 42% inferior. Entre personas con esquizofrenia, la relaci¨®n a era a¨²n m¨¢s llamativa, como destaca Rafael Tabar¨¦s, catedr¨¢tico de Psiquiatr¨ªa de la Universidad de Valencia y cofirmante del estudio. ¡°Algunas de estas personas son grandes fumadores y, comparativamente, padecen menos tumores de pulm¨®n de lo que ser¨ªa esperable por este h¨¢bito¡±, lo que desconcertaba a¨²n m¨¢s a los investigadores.

Anteriormene se hab¨ªan planteado distintas hip¨®tesis para describir la vinculaci¨®n inversa entre estas enfermedades aparentemente tan dispares, pero no hab¨ªa ning¨²n estudio que mediante pruebas anal¨ªticas hubiera llegado a construir un relato suficientemente s¨®lido. Hasta el trabajo publicado este jueves por la revista PLOS Genetics.

Para llegar a ello, los investigadores del CNIO cruzaron mediante herramientas bioinform¨¢ticas los datos de expresi¨®n gen¨¦tica de casi 1.700 personas procedentes de 30 estudios sobre enfermedades del sistema nervioso central (SNC): alzh¨¦imer, p¨¢rkinson y esquizofrenia, y los de trabajos sobre tres tipos de c¨¢ncer (colon, pulm¨®n y pr¨®stata). Como resultado de esta operaci¨®n encontraron un centenar de genes que interven¨ªan en los dos tipos de enfermedades, aunque de forma distinta.

Los investigadores han buceado en los datos de 1.700 pacientes

Hab¨ªa 74 genes cuyo comportamiento se encontraba reprimido en personas con enfermedades del SNC pero sobreexpresado (trabajando en exceso) en las personas con alguno de los tres tumores analizados. En otros 19 genes se daba el caso contrario: presentaban una mayor actividad en enfermedades como el alzh¨¦imer y una expresi¨®n reducida en afectados por c¨¢ncer.

¡°Hasta el 90% de los procesos biol¨®gicos que aparecen aumentados (acelerados por una mayor expresi¨®n de los genes) en el caso del c¨¢ncer est¨¢n reprimidos en las enfermedades del sistema nervioso analizadas¡±, destacan los investigadores del CNIO Cesar Boullosa y Kristina Ib¨¢?ez. Esto sugiere que los mismos mecanismos celulares que disparan el c¨¢ncer podr¨ªan estar protegiendo de sufrir alzh¨¦imer, y al contrario.

Entre la lista de genes identificados se encuentra el PIN1, relacionado con el proceso de plegamiento de las prote¨ªnas y que, a peque?a escala, reproduce el hallazgo de los investigadores del CNIO. Si se encuentra sobreactivado acelera el metabolismo celular, lo que se vincula con el desarrollo de tumores. Pero, simult¨¢neamente, proteger¨ªa del alzh¨¦imer ya que impide el funcionamiento normal de la prote¨ªna TAU, y esta tiene un papel clave en la neurodegeneraci¨®n y, en concreto, su acumulaci¨®n se asocia a esta patolog¨ªa que da?a a las neuronas.

Sin embargo, el mecanismo descrito por los investigadores no es siempre tan lineal, y tiene mucho m¨¢s que ver con procesos biol¨®gicos m¨¢s complejos y de acci¨®n de los genes.

El trabajo pone sobre la mesa otra cuesti¨®n cada vez m¨¢s presente entre los investigadores: plantea una ra¨ªz com¨²n entre unas patolog¨ªas en teor¨ªa tan distintas como los procesos neopl¨¢sicos y los neurodegenerativos.

Hay medicamentos que tienen efecto en ambos tipos de enfermedades

Esta cuesti¨®n ya la han abordado otros investigadores que hablan de las enfermedades neurodegenerativas y el c¨¢ncer como dos caras de una misma moneda: la alteraci¨®n de mecanismos celulares b¨¢sicos a lo largo del envejecimiento. Es decir, sostienen que la senescencia es en s¨ª misma una enfermedad, m¨¢s all¨¢ de que sus manifestaciones puedan ser enfermedades oncol¨®gicas o neurodegenerativas, como sostiene Massimo Musico, un investigador italiano que advirti¨® ¡ªa partir de la observaci¨®n de 200.000 casos¡ª que el alzh¨¦imer protege del c¨¢ncer.

Esta relaci¨®n se basa en los controles que fallen en la regulaci¨®n de la proliferaci¨®n y la muerte celular. As¨ª, puede haber un desequilibrio en un sentido ¡ªdesarrollo incontrolado de los tejidos en el caso del c¨¢ncer¡ª o en el otro ¡ªproblemas con la muerte celular programada y la reparaci¨®n de lesiones, en el caso de enfermedades neurodegenerativas¡ª.

La expresi¨®n de estos desajustes se manifiesta con el comportamiento gen¨¦tico descrito. Pero su origen es m¨¢s complicado de determinar. En el caso de la esquizofrenia, por ejemplo, se desconoce si la protecci¨®n frente al c¨¢ncer se debe al propio mecanismo que desencadena la enfermedad o si es la medicaci¨®n ¡ªde car¨¢cter cr¨®nico, se consume durante a?os¡ª que se administra para combatirla la que tiene esta funci¨®n antitumoral, como advierte Alfonso Valencia. ¡°En todo caso, el mecanismo final ser¨ªa el descrito, ya fuera porque la propia enfermedad reprimiera la expresi¨®n de un gen o si fuera debido al consumo de un f¨¢rmaco¡±.

De hecho, como apunta Rafael Tabar¨¦s, se ha observado que algunos f¨¢rmacos, como, por ejemplo, antipsic¨®ticos de la familia de las fenotiazinas ¡ªusados para tratar la esquizofrenia¡ª, tienen efectos anticancer¨ªgenos. De ah¨ª que los investigadores planteen que la asociaci¨®n gen¨¦tica descrita en el trabajo entre tumores y enfermedades del sistema nervioso podr¨ªa ser aprovechada en beneficio de ambos tipos de pacientes. ¡°Podr¨ªa abrir la puerta a la utilizaci¨®n de f¨¢rmacos antineopl¨¢sicos para tratar algunas dolencias del sistema nervioso y a la inversa¡± plantean los investigadores del CNIO.