Javier Briones, impulsor de terapias avanzadas contra el c¨¢ncer: ¡°Los hospitales p¨²blicos podemos hacer CAR-T tan novedosos y eficaces como la industria¡±

Los CAR-T constituyen una de las p¨¢ginas m¨¢s brillantes de la medicina de la ¨²ltima d¨¦cada. Estas terapias, consistentes en reprogramar en el laboratorio linfocitos T del paciente para que una vez devueltas al organismo eliminen c¨¦lulas cancerosas, han obtenido resultados espectaculares frente a varios tipos de c¨¢ncer (leucemias, linfomas y mielomas). M¨¢s de la mitad de los pacientes tratados ¡ªpersonas con muy mal pron¨®stico porque en ellas hab¨ªan fracasado todos los tratamientos disponibles¡ª han logrado una remisi¨®n completa de la enfermedad. Una mejor¨ªa que en algunos casos ya dura varios a?os, por lo que empieza a vislumbrarse la posibilidad de que sea indefinida y pueda hablarse de una curaci¨®n completa.

Dos hospitales p¨²blicos espa?oles han protagonizado cap¨ªtulos clave en el desarrollo de estas terapias. El Cl¨ªnic de Barcelona logr¨® hace dos a?os la aprobaci¨®n del primer CAR-T p¨²blico o acad¨¦mico. Un tratamiento cuyo precio, unos 90.000 euros por paciente, supone una cuarta parte de lo que cuestan estas terapias comercializadas por la industria farmac¨¦utica, llamadas CAR-T industriales (a partir de 330.000 euros).

El Hospital de Sant Pau, tambi¨¦n en la capital catalana, ha desarrollado por su parte el primer CAR-T eficaz frente al linfoma de Hodgkin (HSP-CAR30), ¨²nico en Europa. Javier Briones (Pontevedra, 56 a?os), jefe de Investigaci¨®n en Inmunoterapia Celular y Terapia G¨¦nica del centro sanitario, considera que esto demuestra que los hospitales p¨²blicos deben dar un paso m¨¢s. ¡°Estamos en disposici¨®n de desarrollar los CAR-T tan novedosos y eficaces como la industria. Hacerlos m¨¢s baratos est¨¢ muy bien, puede ayudar a la sostenibilidad del sistema sanitario. Pero nuestro mayor ¨¦xito es crear un nuevo tratamiento para pacientes que no tienen ning7una alternativa terap¨¦utica. Y estamos en disposici¨®n de hacerlo¡±, sentencia.

Pregunta. Su equipo ha desarrollado el primer CAR-T frente al linfoma de Hodgkin. ?Qu¨¦ les impuls¨® a hacerlo?

Respuesta. La mayor¨ªa de los pacientes con linfoma de Hodgkin se curan, pero hay un 20% o 30% que no responden a los tratamientos disponibles. Son personas, en general, muy j¨®venes, de unos 30 a 40 a?os, con un pron¨®stico muy malo. Hab¨ªa, pues, una necesidad no cubierta y quer¨ªamos desarrollar un tratamiento para que dejara de estarlo. No se me ocurre una raz¨®n mejor.

P. En aquellos a?os ya hab¨ªa muchas l¨ªneas de investigaci¨®n abiertas en el mundo para desarrollar estas terapias. La mayor¨ªa eran CAR-T19 [el n¨²mero expresa la mol¨¦cula de la c¨¦lula cancerosa contra la que va dirigida el tratamiento], pero ustedes insistieron en desarrollar un CART-30, que es m¨¢s propio del linfoma de Hodgkin. ?No hubiera sido m¨¢s f¨¢cil seguir la senda por la que iban todos?

R. Nuestra decisi¨®n fue apostar por otras opciones innovadoras. Nosotros tambi¨¦n hab¨ªamos empezado a trabajar con un CAR-T19, adem¨¢s del 30. Tuvimos que elegir porque, en aquel momento, no ten¨ªamos capacidad econ¨®mica para sacar adelante los dos. Del 19 hab¨ªa muchos grupos de investigaci¨®n en marcha y dos o tres empresas farmac¨¦uticas con proyectos muy avanzados. Del 30, en cambio, no hab¨ªa casi nada. As¨ª que apostamos por este.

P. Tiene algo de pionero esto que dice...

R. Bueno, es un planteamiento de base. No queremos hacer lo mismo que ya han hecho todos los dem¨¢s, no tiene mucho sentido. Desarrollar un CAR-T es un esfuerzo enorme, de a?os. Involucra a toda la instituci¨®n y requiere enormes recursos econ¨®micos, humanos... Si entras en la jugada, con toda modestia, es para intentar aportar a algo nuevo y llegar a las necesidades del paciente. Algo que la industria y los dem¨¢s grupos de investigaci¨®n no hayan hecho.

P. Dado el elevado precio impuesto por las farmac¨¦uticas en sus CAR-T, ?no cree que tambi¨¦n es importante desarrollar nuevos CAR-T acad¨¦micos m¨¢s econ¨®micos?

R. Es importante, sin duda. Pero me parece prioritario, desde el punto de vista cl¨ªnico y cient¨ªfico, ofrecer al paciente una necesidad no cubierta. El CAR-T acad¨¦mico, en mi opini¨®n, tiene que responder a una necesidad m¨¦dica. Es lo que da sentido a todo lo dem¨¢s: a la apuesta cient¨ªfica, al esfuerzo realizado... Hacer todo esto para conseguir un CAR-T similar a los que ya existen pero m¨¢s barato, contribuye a la sostenibilidad del sistema sanitario, lo cual es de enorme importancia, pero para m¨ª, como investigador cl¨ªnico lo prioritario es ofrecer un tratamiento efectivo para pacientes que no tienen otra alternativa.

P. ?En qu¨¦ punto est¨¢ su CAR-T30 frente al linfoma de Hodgkin?

R. Estamos completando la fase II. Hemos tratado ya a 25 pacientes y queremos llegar a 30. En la fase I, la mitad de los enfermos tratados est¨¢n libres de la enfermedad. Eran pacientes que hab¨ªan recibido 6, 7 u 8 tratamientos previos, todas las quimioterapias convencionales y al menos dos de inmunoterapia. Y, pese a ello, no hab¨ªan respondido y ten¨ªan un pron¨®stico muy malo.

P. ?La mitad de ellos se ha curado, entonces?

R. Falta tiempo todav¨ªa para decir eso. La curaci¨®n tiene que ir a largo plazo, pero hay pacientes que llevan dos a?os libres de la enfermedad. Y ninguno ha fallecido a consecuencia del tratamiento. Los datos de seguridad son muy buenos si los comparamos con proyectos similares.

P. ?Solicitar¨¢n entonces la aprobaci¨®n del HSP-CAR30 a la Agencia Espa?ola del Medicamento (AEMPS)?

R. Sin duda esperamos poder hacerlo. Confiamos en que los resultados finales del ensayo sean lo suficientemente buenos como para poder ofrecer esta terapia a nuestros pacientes.

P. ?Por qu¨¦ la mitad de los pacientes no responden al CAR-T30?

R. Ning¨²n tratamiento es efectivo al 100%.

P. S¨ª, ?pero por qu¨¦ no funciona?

R. Estamos empezando a saber algunas razones. La primera es que algunas c¨¦lulas T van perdiendo energ¨ªa y efectividad. Otra son las resistencias que desarrollan las c¨¦lulas cancerosas. Prevenir el llamado agotamiento celular y romper esas resistencias son ahora dos grandes l¨ªneas de investigaci¨®n. Y tambi¨¦n est¨¢ la composici¨®n del producto; las c¨¦lulas T que tiene el CAR son heterog¨¦neas y tienen distinta capacidad de matar al tumor. Desarrollar productos CAR que tiene las mejores c¨¦lulas T es otra de nuestras l¨ªneas de investigaci¨®n.

P. Usted nos comentaba antes que en 2014 dejaron de lado otro CAR-T, el 19, porque ya hab¨ªa muchos equipos y empresas farmac¨¦uticas desarroll¨¢ndolo. Ahora han anunciado un acuerdo con el Hospital Virgen del Roc¨ªo de Sevilla para impulsarlo como tratamiento de tres tipos de linfomas no Hodgkin. ?Por qu¨¦?

R. Porque pensamos que podemos desarrollar un CAR-T m¨¢s eficaz que los existentes. Actualmente, estas terapias se producen con cinco o seis tipos distintos de c¨¦lulas T. Cada uno tiene un efecto antitumoral distinto, as¨ª que hay mucha heterogeneidad. El nuestro, en cambio, selecciona las c¨¦lulas T de memoria y consigue concentraciones superiores al 60% de este tipo de c¨¦lulas, que tienen una vida m¨¢s larga y, por tanto, est¨¢n asociadas a una mayor eficacia. Esto es algo que ning¨²n CAR-T industrial hace.

P. ?Para qu¨¦ enfermedades lo est¨¢n desarrollando?

R. Para tres tipos de linfoma no Hodgkin: linfoma B difuso de c¨¦lula grande, linfoma folicular y linfoma de c¨¦lulas del manto.

P. ?Y en qu¨¦ fase est¨¢?

R. En fase I, lo acabamos de empezar este a?o y va a durar unos 10 meses. Vamos a tardar algo m¨¢s que otros proyectos porque nosotros probamos varias dosis en esta primera fase. Esto nos permite ajustarlas mejor en cuanto a eficacia preliminar y toxicidad. Esperamos tardar unos dos a?os para completar la fase II, con unos 40 pacientes.

P. ?Es una buena noticia que proyectos tan innovadores est¨¦n aflorando desde un hospital p¨²blico?

R. Es una gran noticia y un motivo de orgullo. El desarrollo de un CAR-T es un proceso extraordinariamente exigente y costoso. Cient¨ªficamente, supone estar en la vanguardia y desde el punto de vista econ¨®mico, es un reto enorme.

P. ?Qu¨¦ papel tendr¨¢ el Hospital Virgen del Roc¨ªo?

R. Una primera ventaja es que, al ser dos grandes hospitales los involucrados en la producci¨®n del CAR-T19, podremos avanzar m¨¢s r¨¢pido en los ensayos y llegar a m¨¢s pacientes. Adem¨¢s, habr¨¢ una transferencia de conocimiento entre ambas instituciones, lo cual es muy enriquecedor para mejorar en la producci¨®n de nuestros CAR-T acad¨¦micos.

P. Esta transferencia de conocimiento, ?es fundamental para que en el futuro este tipo de terapias tengan un uso m¨¢s extendido y arraigado en la sanidad p¨²blica?

R. Evidentemente. Por una parte, es muy importante que el desarrollo y uso de estas terapias avanzadas se empiece a extender en lo posible por la sanidad p¨²blica. Es un elemento de calidad del sistema que va a beneficiar mucho a los pacientes. Por otro lado, hay que tener en cuenta que son procesos muy complejos y costosos, as¨ª que tampoco hay que pensar que pueda haber un hospital en cada ciudad que los haga. Habr¨¢ que encontrar un equilibrio.