Los revolucionarios tratamientos contra el c¨¢ncer CAR-T llegan a la mitad de los pacientes previstos en tres a?os

Los CAR-T han cumplido tres a?os en la sanidad p¨²blica espa?ola y los primeros balances sobre estos revolucionarios tratamientos contra el c¨¢ncer, que programan gen¨¦ticamente c¨¦lulas del sistema inmunitario para que ataquen a las causantes de la enfermedad, basculan entre el optimismo por los prometedores resultados cl¨ªnicos obtenidos y la decepci¨®n por el escaso n¨²mero de pacientes que los han recibido, muy por debajo de las previsiones.

Casi la mitad de los enfermos con linfoma y leucemia tratados con Kymriah (de Novartis, introducido en la red p¨²blica en enero 2019) y Yescarta (de Gilead, en junio del mismo a?o) han desarrollado una buena respuesta al tratamiento. Un dato que adquiere relevancia si se tiene en cuenta que se trataba de pacientes con una esperanza de vida corta tras el fracaso de todos los m¨¦todos disponibles.

Responsables hospitalarios y sociedades cient¨ªficas, sin embargo, lamentan que apenas medio millar de enfermos hayan recibido estas terapias en tres a?os. ¡°Hab¨ªa muchas expectativas que no se han cumplido. Las previsiones eran de al menos 400 tratamientos anuales y se est¨¢n administrando menos de la mitad¡±, lamenta Ram¨®n Garc¨ªa Sanz, presidente de la Sociedad Espa?ola de Hematolog¨ªa y Hemoterapia (SEHH). El exceso de tr¨¢mites administrativos, la falta de formaci¨®n, la mejorable coordinaci¨®n entre hospitales y el reducido n¨²mero de centros acreditados para administrarlos son las razones que los especialistas apuntan como causa del ralentizado aterrizaje de los CAR-T.

El elevado precio de las terapias (m¨¢s de 300.000 euros por paciente) y la complejidad de unos contratos firmados con las farmac¨¦uticas para garantizar el acceso de los enfermos a una cura sin poner en riesgo la sostenibilidad del sistema es otro factor relevante, muy a tener en cuenta ante la inminente llegada de nuevos tratamientos y la ampliaci¨®n de las indicaciones de los ya existentes. En este escenario, brilla el ¨²nico CAR-T p¨²blico desarrollado en Europa, el ARI-0001 del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona, con un precio hasta cuatro veces menor que el de los desarrollados por la industria.

El crucial salto al mundo real

En el delicado salto de los ensayos cl¨ªnicos al mundo real, cuando la eficacia y seguridad observada en grupos peque?os y muy controlados de enfermos deben ser confirmadas entre la poblaci¨®n general, los CAR-T han cumplido las expectativas. ¡°Se est¨¢ logrando una respuesta positiva con entre el 40% y el 50% de los pacientes, un porcentaje similar al de los ensayos¡±, destaca Carla Alonso Mart¨ªnez, de la Sociedad Espa?ola de Farmacia Hospitalaria (SEFH) y responsable de la unidad de terapias avanzadas del hospital Vall d¡¯Hebron (Barcelona).

Un estudio publicado en noviembre en la revista Blood, que incluye a 268 pacientes con linfoma B difuso de c¨¦lula grande tratados en Espa?a con Kymriah y Yescarta, muestra que ¡°la supervivencia libre de enfermedad a los nueve meses asciende al 44%¡±, explica la investigadora principal y responsable del programa de terapias CAR-T del Hospital Gregorio Mara?¨®n (Madrid), Mi Kwon. Este tipo de linfoma es uno de los m¨¢s comunes, con una incidencia de unos 50 nuevos casos al a?o por cada mill¨®n de habitantes.

Otro trabajo, presentado en la reciente reuni¨®n anual de la Sociedad Americana de Hematolog¨ªa, muestra las mejoras obtenidas por los CAR-T respecto a los tratamientos contra el linfoma anteriores. ¡°Transcurridos 12 meses, la supervivencia de los pacientes con CAR-T es del 50% en comparaci¨®n con el 30%. Y si miramos cu¨¢ntos pacientes est¨¢n libres de la enfermedad al a?o, es de entre el 40% y el 45%, m¨¢s del doble que antes¡±, afirma la investigadora principal y m¨¦dico del Servicio de Hematolog¨ªa del hospital Gregorio Mara?¨®n, Mariana Bastos Oreiro.

Los investigadores coinciden en que los resultados han ido mejorando a medida que ha crecido el n¨²mero de pacientes tratados. ¡°Ahora obtenemos m¨¢s respuestas completas al tratamiento con menores efectos secundarios e ingresos en la UCI¡±, afirma Pere Barba, director del programa CAR-T del hospital Vall d¡¯Hebron.

Esta mejora es atribuida a la llamada ¡°curva de aprendizaje¡±, el proceso mediante el cual m¨¦dicos y hospitales logran desarrollar todo el potencial de las terapias, y al hecho de que ahora los pacientes son tratados antes y, por tanto, tienen mejor pron¨®stico.

El informe de seguimiento del Plan de Terapias Avanzadas del Ministerio de Sanidad (con una muestra menor, ya que los datos van hasta el 31 de marzo de 2021), recoge que el 46% de los pacientes tratados con Yescarta de otro tipo de linfoma menos frecuente, el primario mediast¨ªnico, superaron la enfermedad.

Entre los pacientes menores de 25 a?os con leucemia linfobl¨¢stica aguda de c¨¦lulas B tratados con Kymriah, se logr¨® una respuesta completa en el 44% de los casos. Este tipo de c¨¢ncer hematol¨®gico, el tercero con un CAR-T aprobado, es m¨¢s com¨²n en ni?os y adultos j¨®venes, con una docena de nuevos casos al a?o por mill¨®n de habitantes.

Seg¨²n datos del Ministerio de Sanidad, los hospitales han tramitado hasta la fecha un total de 687 solicitudes para el tratamiento de pacientes con CAR-T, de las que casi el 90% han recibido una valoraci¨®n positiva (no todos ellos han iniciado la terapia todav¨ªa).

Previsiones incumplidas

Las estimaciones iniciales de Sanidad contemplaban que los pacientes susceptibles de ser tratados con una terapia CAR-T en Espa?a eran unos 400 anuales, una cifra que ya era considerada conservadora por muchos expertos. ¡°Los escenarios que manej¨¢bamos las sociedades cient¨ªficas eran de 400 a 900 enfermos al a?o¡±, afirma Ram¨®n Garc¨ªa Sanz. En estos primeros tres a?os, sin embargo, han sido administradas menos de 200 terapias al a?o, una cifra en la que los expertos no consideran que la pandemia haya tenido un impacto relevante.

¡°Si se ponen pocos CAR-T es porque los m¨¦dicos los piden poco y en esto influyen varias razones. Hay mucha burocracia en el proceso. Algunos m¨¦dicos no los conocen bien. Otros dudan a la hora de derivar y eligen alternativas que consideran mejores o m¨¢s r¨¢pidas, como terceras y cuartas l¨ªneas de quimioterapia o ensayos cl¨ªnicos de otros f¨¢rmacos en desarrollo. Lo importante es asegurar que la decisi¨®n adoptada sea siempre la mejor para el paciente¡±, a?ade este especialista.

La simplificaci¨®n de los tr¨¢mites administrativos es una demanda compartida por todos los expertos. ¡°Un ejemplo es la revisi¨®n de cada caso por dos grupos de expertos, el auton¨®mico y el del Ministerio de Sanidad. Quiz¨¢ con uno ser¨ªa suficiente¡±, opina Carla Alonso Mart¨ªnez.

El objetivo m¨¢s importante es acortar el tiempo que transcurre entre que un paciente es diagnosticado hasta que recibe el CAR-T. Actualmente, seg¨²n datos de Sanidad, dura 67 d¨ªas desde que el caso llega a su grupo de expertos. ¡°Una v¨ªa para lograrlo ser¨ªa hacer antes las derivaciones, lo que requiere mejorar la formaci¨®n de los facultativos y la coordinaci¨®n entre hospitales. Otra posibilidad es ampliar el n¨²mero de centros acreditados para administrar estas terapias¡±, sostiene Mariana Bastos Oreiro, del Servicio de Hematolog¨ªa del hospital Gregorio Mara?¨®n.

El objetivo del Plan de Terapias Avanzadas impulsado por Sanidad y las comunidades es ¡°organizar de forma planificada, equitativa, segura y eficiente su utilizaci¨®n¡± en la sanidad p¨²blica. La red de hospitales acreditados est¨¢ formada por 10 centros ¡ªcuatro en Barcelona, dos en Madrid y Valencia, y uno en Salamanca y Sevilla¡ª, m¨¢s otros tres preparados por si la demanda superara la capacidad de los anteriores, y uno m¨¢s en Canarias por su distancia con la Pen¨ªnsula.

Sanidad explica que en estos momentos est¨¢ en estudio la ampliaci¨®n del n¨²mero de hospitales acreditados ¡°seg¨²n las propuestas realizadas por las comunidades aut¨®nomas.

Precios caros y contratos opacos

La complejidad y opacidad de los contratos firmados entre Sanidad y las farmac¨¦uticas es otro elemento que dificulta el desarrollo de los CAR-T. El proceso arranca cuando la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Comisi¨®n Europea dan luz verde a un tratamiento. ¡°Son momentos de mucha incertidumbre, porque las farmac¨¦uticas imponen en estas primeras fases precios altos precisamente cuando hay menos certezas sobre si los resultados de eficacia y seguridad de los ensayos se cumplir¨¢n en el mundo real¡±, apunta Juan Oliva profesor de Econom¨ªa de la Salud en la Universidad de Castilla-La Mancha.

Los hospitales espa?oles est¨¢n comprando cada tratamiento de Kymriah a 307.200 euros y de Yescarta a 313.920 euros (ambos precios sin IVA). Tomando las previsiones m¨¢s bajas, y si asume el pago completo de todos los tratamientos, el impacto de Kymriah y Yescarta en las cuentas p¨²blicas ascender¨ªa a 124 millones anuales, cantidad que solo es un anticipo de la factura milmillonaria que supondr¨¢ la llegada de nuevos tratamientos en unos pocos a?os, cuando el n¨²mero de enfermos tratados pase de unos pocos cientos a miles.

Este escenario ha llevado a Sanidad a introducir medidas de eficiencia en el gasto, como las cl¨¢usulas de pago por resultados. Los contratos del Kymriah y Yescarta prev¨¦n un primer pago de entre el 36% y el 50% al inicio del tratamiento y un segundo diferido que se abona si este ha logrado los objetivos terap¨¦uticos. Pero la evaluaci¨®n de todo el proceso, los resultados precisos obtenidos y los pagos finalmente realizados es algo que se mantiene en secreto. Este diario ha preguntado a Sanidad, Gilead y Novartis sobre informaci¨®n espec¨ªfica de los contratos y la evoluci¨®n de los pagos diferidos sin obtener una respuesta.

¡°Son contratos muy complejos y llenos de cl¨¢usulas de confidencialidad. Requieren negociaciones largas que retrasan la llegada de los tratamientos m¨¢s innovadores. La Organizaci¨®n para la Cooperaci¨®n y el Desarrollo Econ¨®micos (OCDE) ha alertado que la proliferaci¨®n de estas cl¨¢usulas dificulta la transmisi¨®n del conocimiento. No podemos saber qu¨¦ est¨¢ funcionando mejor en un sitio y peor en otro. Y esta es una informaci¨®n que llega m¨¢s tarde y de forma incompleta a los profesionales. Al final, la falta de transparencia repercute negativamente en la calidad de la asistencia¡±, sostiene Juan Oliva.

Una queja recurrente de la patronal farmac¨¦utica, Farmaindustria, es que Espa?a tarda m¨¢s que otros pa¨ªses europeos en financiar los tratamientos innovadores. Sanidad tard¨® cuatro meses en alcanzar un acuerdo con Novartis para la financiaci¨®n del Kymriah, tiempo que se prolong¨® hasta 10 meses en el caso de Yescarta con Gilead. Mientras duran las negociaciones, algunos pacientes pueden recibir los tratamientos mediante f¨®rmulas como su inclusi¨®n en ensayos cl¨ªnicos, una soluci¨®n que, sin embargo, no llega a todos.

Sanidad negocia ahora con Gilead la financiaci¨®n p¨²blica del Tecartus, otro CAR-T indicado para el linfoma de c¨¦lulas de manto que tiene un precio de partida sobre los 350.000 euros. Las previsiones son que esta terapia podr¨ªa beneficiar a unas 90 personas al a?o en Espa?a, con un impacto econ¨®mico cercano a los 32 millones de euros anuales. Las conversaciones ya duran m¨¢s de un a?o y Sanidad rechaz¨® por ¨²ltima vez las pretensiones de la empresa en diciembre. Seg¨²n Gilead, con datos del ensayo ZUMA-2, la supervivencia global de m¨¢s de la mitad de los pacientes ya es de 16,8 meses, lo que ¡°multiplica entre dos y ocho veces¡± la actual (de dos a ocho meses). Sanidad contesta que ¡°est¨¢ siendo un proceso complejo¡± ante las incertidumbres a¨²n existentes sobre su efectividad.

Por delante queda la inclusi¨®n en el Servicio Nacional de Salud (SNS) de otros dos CAR-T ya aprobados por la EMA. Son el Abecma, indicado para el mieloma m¨²ltiple en adultos, y el Breyanzi (linfoma de c¨¦lulas grandes), ambos de Bristol Myers Squibb y cuyo precio en Estados Unidos es de casi 380.000 euros cada uno. Las negociaciones del primero, aprobado por la EMA en agosto de 2021 ya est¨¢n en marcha, mientras el segundo est¨¢ pendiente de recibir luz verde por parte de la Comisi¨®n Europea.

El CAR-T p¨²blico: una iniciativa que brilla en Europa

Impulsar la investigaci¨®n p¨²blica y la fabricaci¨®n propia de terapias, el llamado CAR-T acad¨¦mico, es otro de los principales objetivos del plan impulsado por Sanidad. Un cap¨ªtulo en el que el Cl¨ªnic lleva a?os trabajando con buenos resultados. ¡°El ARI-0001, indicado para la leucemia linfobl¨¢stica aguda, es el ¨²nico tratamiento aprobado en Europa para mayores de 25 a?os¡±, explica Manel Juan, jefe de Inmunolog¨ªa del Cl¨ªnic.

El hospital ya ha tratado a m¨¢s de 120 pacientes (incluidos los de los ensayos), con una respuesta completa que se mantiene al a?o en la mitad de los pacientes. El CAR-T del Cl¨ªnic, destacan sus impulsores, tiene dos grandes ventajas frente a los industriales: es mucho m¨¢s barato (unos 90.000 euros por paciente) y provoca menos efectos secundarios. ¡°Lo conseguimos porque administramos la terapia en tres dosis consecutivas [los industriales lo hacen en una], vigilando las posibles reacciones desde la primera. Con esto hemos logrado reducir mucho los ingresos en la UCI¡±, a?ade Juan.

La EMA ha designado hace un mes el ARI-0001 como Prime, un esquema que busca impulsar aquellos proyectos prioritarios y que abre las puertas a que m¨¢s hospitales del continente sigan la senda del Cl¨ªnic, lo que podr¨ªa empezar a materializarse en un a?o. El avance de este CAR-T acad¨¦mico es visto con recelo por la industria, que cuestiona su encaje legal y exige que sea sometido a los mismos controles y requisitos de calidad que los industriales.

¡°Es algo que no s¨¦ muy bien c¨®mo valorar. Son dos maneras de llevar el tratamiento de un paciente y me parece injusto que se nos quiera dejar fuera cuando los resultados y exigencias son equivalentes. Nosotros apostamos por un modelo m¨¢s en red, basado en los hospitales, en lugar del centralizado de los industriales. Ellos trabajan con laboratorios situados en otros continentes [Novartis y Gilead remiten las muestras a Estados Unidos, aunque la segunda acaba de abrir un centro de producci¨®n en Pa¨ªses Bajos con capacidad de procesar m¨¢s de 4.000 pacientes al a?o], lo que en estos tiempos no encaja mucho en t¨¦rminos de sostenibilidad ecol¨®gica¡±, afirma Juan.

Este especialista hace un ¨²ltimo apunte sobre la producci¨®n de los CAR-T: ¡°Aunque la normativa europea obliga a considerarlos un medicamento, en realidad estamos ante un proceso. Sacamos c¨¦lulas de la sangre del paciente, las reprogramamos y se las volvemos a infundir. Si esto se cobrara como un servicio, no le ver¨ªa problema. Pero me llama la atenci¨®n que una empresa pueda hacerse suyo algo que le ha dado el paciente en una situaci¨®n muy concreta, porque est¨¢ enfermo, y luego lo venda como si fuera un producto propio. Es algo que nos deber¨ªa hacer reflexionar¡±. El Cl¨ªnic tiene en desarrollo un segundo CAR-T, el ARI-0002h, para tratar el mieloma m¨²ltiple.

El gran salto que se avecina

Despu¨¦s de muchos a?os de aprendizaje y tres de desarrollo del Plan de Terapias Avanzadas, los expertos coinciden en que ha llegado el momento de dar un nuevo salto adelante. ¡°Se ha desarrollado un buen sistema que busca la equidad, pero quedan problemas y retos por delante. Hay que simplificar tr¨¢mites y acortar el tiempo que transcurre hasta que el paciente recibe el tratamiento y tambi¨¦n el que pasa desde que la EMA aprueba un tratamiento hasta que llega a la sanidad p¨²blica. Los pr¨®ximos CAR-T en llegar ser¨¢n los del mieloma y cada vez dispondremos de m¨¢s opciones frente a m¨¢s tipos de c¨¢ncer. Pero son necesarios acuerdos que garanticen precios m¨¢s bajos y apoyar a los CAR-T acad¨¦micos¡±, resume Carla Alonso Mart¨ªnez.

Uno de los cambios que se avecina ser¨¢ la ampliaci¨®n de las indicaciones de las terapias ya aprobadas. Actualmente, casi el 70% de los enfermos de linfoma se curan con los tratamientos de quimioterapia de primera l¨ªnea. Pero quienes no responden a ellos o recaen entran en una senda m¨¢s compleja en la que los de segunda opci¨®n, como el trasplante de m¨¦dula ¨®sea, no siempre son factibles o dan buenos resultados. ¡°Los CAR-T son actualmente tratamientos de tercera l¨ªnea, pero los ensayos est¨¢n ofreciendo resultados muy robustos sobre los beneficios de adelantarlos a segunda l¨ªnea¡±, afirma Mariana Bastos Oreiro.

Otro reto al que habr¨¢ que hacer frente es la futura llegada de nuevos CAR-T ¡ªhay m¨¢s de una docena en desarrollo y se investigan su uso en tumores s¨®lidos¡ª en un proceso en el que la investigaci¨®n cl¨ªnica ser¨¢ clave, seg¨²n Mi Kwon. ¡°Espa?a ha logrado unos avances muy prometedores con los CAR-T existentes y est¨¢ bien posicionada para los que est¨¢n por llegar. Pero no podemos olvidar que el tiempo de seguimiento a¨²n es corto, los resultados logrados son preliminares y est¨¢n supeditados a que sigamos avanzando, investigando y confirmemos todo lo obtenido¡±, explica.

Para Juan Oliva, todo este proceso coincide en un ¡°contexto complicado¡±. ¡°La pandemia ha puesto en evidencia problemas en el sistema sanitario y el dictamen aprobado por el Congreso de los Diputados es una buena hoja de ruta. Pero mientras se despliega, los tratamientos siguen llegando y la pregunta es c¨®mo vamos a financiar todo esto, a lo que no tenemos una respuesta muy clara. Hay un inter¨¦s comercial y uno del sistema, y lo deseable es que se encuentren con la menor fricci¨®n posible. Los a?os que vienen ser¨¢n clave¡±, concluye.