Skysona: la terapia g¨¦nica que salv¨® la vida a Darius y no puede ayudar a m¨¢s ni?os europeos

Darius es a la vez un hito de la medicina y un ejemplo de las crueles consecuencias que pueden tener algunas estrategias comerciales del mercado farmac¨¦utico. A sus 15 a?os, ha sido uno de los primeros ni?os del mundo en curarse de una rara enfermedad gen¨¦tica mortal, la adrenoleucodistrofia cerebral inicial (CALD, por sus siglas en ingl¨¦s), gracias a una terapia g¨¦nica llamada Skysona. Pero el tratamiento, al que Darius pudo acceder en fase de investigaci¨®n cuando ten¨ªa cinco a?os, no lo pueden recibir otros menores en Europa. La raz¨®n es la negativa de la farmac¨¦utica Bluebird Bio a vender sus f¨¢rmacos en la Uni¨®n Europea tras una disputa con Alemania sobre el precio de otro medicamento, el Zynteglo. Esto ocurri¨® en 2021 y desde entonces decenas de ni?os han perdido su oportunidad.

¡°Me cuesta mucho entender todo esto¡±, musita Mar¨ªa Potirniche, la madre de Darius, sentada en el sal¨®n de la casa que la familia, llegada de Rumania hace 20 a?os, tiene en la localidad de Quintanar de la Orden (Toledo). ¡°Mi primer hijo, Danuk, ten¨ªa la misma enfermedad. Ya estaba muy mal cuando naci¨® Darius, muri¨® solo diez meses despu¨¦s. Por esto fue muy duro cuando supimos que Darius tambi¨¦n ten¨ªa la mutaci¨®n. Me deprim¨ª. Pens¨¦ que tambi¨¦n lo iba a perder. Lo que ha pasado luego ha sido como un milagro. Se ha curado. Es un ni?o feliz. ?Por qu¨¦ otros no pueden serlo?¡±.

¡°Es una situaci¨®n muy compleja, terrible¡±, afirma sin ocultar su frustraci¨®n la genetista del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Bellvitge (Idibell) Aurora Pujol, experta en leucodistrofias y relacionada desde hace m¨¢s de una d¨¦cada con el desarrollo del Skysona. La peor experiencia de estos a?os, confiesa, ha sido no poder cumplir las promesas hechas a algunas familias: ¡°Padres y madres que hab¨ªan perdido el hermano mayor y a los que dec¨ªas que para los peque?os hab¨ªa una esperanza...¡±.

La adrenoleucodistrofia cerebral inicial, explica Pujol, es una enfermedad causada por una mutaci¨®n en el gen ABCD1, situado en el cromosoma X, que afecta a la mielina, la sustancia blanca del cerebro: ¡°La mielina recubre las neuronas y les permite transmitirse informaci¨®n entre ellas. La enfermedad es un defecto del metabolismo que desencadena un proceso inflamatorio que la destruye e impide al cerebro seguir funcionando. Esto suele ocurrir entre los cinco y los ocho a?os en ni?os hasta entonces sanos¡±.

No todos los ni?os nacidos con la mutaci¨®n desarrollar¨¢n CALD. Por razones que no se conocen muy bien, algo m¨¢s de la mitad de los varones que la tienen no lo har¨¢ y sufrir¨¢ trastornos neurol¨®gicos menos agresivos en edades m¨¢s avanzadas. Las ni?as, al tener dos cromosomas X, la funci¨®n del gen da?ado puede ser suplida por el del sano.

Las estimaciones m¨¢s citadas en la literatura cient¨ªfica apuntan a que cerca de uno de cada 20.000 ni?os varones nacidos vivos, unos 50 al a?o en la UE, sufrir¨¢ las consecuencias letales de la mutaci¨®n. Hasta el desarrollo del Skysona, el trasplante de m¨¦dula ¨®sea era la ¨²nica alternativa para ellos. ¡°Cuando tiene ¨¦xito, el trasplante tambi¨¦n puede curar la enfermedad. El problema es que la mayor¨ªa de las veces la operaci¨®n no se puede hacer o no tiene buenos resultados¡±, relata Pujol.

La principal raz¨®n es que en menos del 30% de las ocasiones se encuentra un donante compatible, seg¨²n datos de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Incluso cuando lo hay, la operaci¨®n en ocasiones no sale bien: ¡°En Espa?a suele pasar en la mitad de los pacientes. En los hospitales del mundo con mejores tasas de ¨¦xito, esta llega al 80%¡±, a?ade esta genetista.

Frente a estos datos, los resultados obtenidos por el Skysona son abrumadores, con tasas de supervivencia libre de la enfermedad cercanas al 90% transcurridos los dos primeros a?os, seg¨²n los ensayos cl¨ªnicos. El tratamiento utiliza un virus que funciona como un caballo de Troya: se introduce en el organismo con una copia sana en su interior del gen da?ado, al que reemplaza y logra as¨ª evitar la destrucci¨®n de la mielina.

Los gobiernos europeos, en realidad, nunca llegaron a negociar con Bluebird Bio la financiaci¨®n del Skysona, sino que la terapia sufri¨® las consecuencias del giro estrat¨¦gico dado por la empresa tras sus disputas comerciales con Alemania por el Zynteglo. Este pa¨ªs suele ser el primero que las farmac¨¦uticas eligen para introducir sus tratamientos en Europa. En este caso, el f¨¢rmaco no obtuvo en los hospitales los resultados apuntados por los ensayos cl¨ªnicos, lo que llev¨® al gobierno de ese pa¨ªs a intentar renegociar el precio inicial, de 1,6 millones de euros, y bajarlo a una horquilla de entre 600.000 y 700.000.

La respuesta de Bluebird Bio fue un portazo a toda Europa. En agosto de ese a?o, anunci¨® que cerraba sus actividades en el continente y en todos los pa¨ªses acabaron abruptamente las negociaciones en marcha para fijar el precio del Zynteglo en sus sistemas sanitarios. Las del Skysona, que acababa de ser aprobado por la EMA en julio, ni siquiera hab¨ªan empezado y la nueva terapia no tuvo la oportunidad de llegar a los hospitales. El 18 de noviembre de 2021 qued¨® formalizada la ¡°decisi¨®n [de Bluebird Bio] de no comercializar el tratamiento en la UE por motivos comerciales¡±, seg¨²n documentaci¨®n de la EMA.

Un portavoz de la compa?¨ªa explica por escrito: ¡°La decisi¨®n de cesar operaciones en la UE y Reino Unido se produjo despu¨¦s de dos a?os de conversaciones con las autoridades europeas sobre el precio del Zynteglo. Durante ese tiempo, qued¨® claro que no estaban dispuestas a reconocer el valor de un medicamento ¨²nico y potencialmente curativo. Administrar estas terapias a los pacientes costar¨ªa m¨¢s de lo que las autoridades europeas estaban dispuestas a pagar. Por eso, tomamos la dif¨ªcil decisi¨®n en 2021 de retirarnos del mercado europeo. Nuestra esperanza es que estas decisiones sostengan a la empresa para que alg¨²n d¨ªa podamos expandirnos fuera de los Estados Unidos, pero no tenemos planes de regresar a Europa en este momento¡±.

Tras este movimiento, la farmac¨¦utica volc¨® sus esfuerzos en lograr la aprobaci¨®n de sus dos terapias en Estados Unidos, lo que consigui¨® en verano de 2022, y donde fij¨® un precio de 2,6 millones de euros para el Zynteglo y 2,8 millones para Skysona. El peri¨®dico The Boston Globe public¨® el pasado 1 de abril la historia de Conner Hess, un ni?o de seis a?os que ha sido el primer paciente comercial que ha recibido el tratamiento en el mundo.

Parad¨®jicamente, y sin que ello haya influido ahora en la compa?¨ªa, las investigaciones que han hecho posible que el Skysona sea hoy una realidad empezaron en hospitales p¨²blicos de la UE. Fue un equipo del Instituto Nacional de Salud e Investigaciones M¨¦dicas (INSERM) de Francia, encabezado por los investigadores Patrick Aubourg and Nathalie Cartier, el que apost¨® hace casi 20 a?os por una terapia g¨¦nica para hacer frente a la adrenoleucodistrofia cerebral inicial.

Los avances logrados por el equipo fueron publicados en 2009 en la revista cient¨ªfica de referencia Science. Coincidiendo con la publicaci¨®n, Bluebird Bio ¡ªentonces llamada Genetix¡ª anunci¨® un acuerdo de licencia con los investigadores del INSERM. Este tipo de acuerdos, habituales en el sector, est¨¢n pensados para acelerar la llegada al mercado de f¨¢rmacos innovadores e implican que la compa?¨ªa pasa a ser el titular de los derechos de comercializaci¨®n de la terapia a cambio de asumir la inversi¨®n necesaria y el pago de un royalty por las futuras ventas. El informe anual de 2023 de Bluebird Bio recoge estos pagos al INSERM, de los que no concreta el porcentaje pero s¨ª indica que es de ¡°un solo d¨ªgito¡±.

Espa?a tambi¨¦n ha tenido un papel protagonista en el desarrollo del Skysona. ¡°Los primeros ni?os que participaron en los ensayos iniciales del Skysona en Francia fueron espa?oles¡±, recuerda Carmen Sever, presidenta la Asociaci¨®n Europea de Lecodistrofias en Espa?a (ELA-Espa?a). La entidad ilustra bien el papel que en ocasiones juegan las asociaciones de pacientes en el desarrollo de nuevos f¨¢rmacos. ¡°Hace 20 a?os nos llegaban familias y solo pod¨ªamos ofrecerles consuelo. Luego empezamos a hablar con m¨¦dicos del Hospital Ni?o Jes¨²s (Madrid) y, a trav¨¦s de ELA, nos pusimos en contacto con Patrick Aubourg. Era 2006 y en Par¨ªs iban a empezar el primer ensayo con cinco ni?os. Tres los mandamos desde aqu¨ª. ELA tambi¨¦n ayud¨® a financiar estas investigaciones¡±, explica.

Sever y la trabajadora social de la asociaci¨®n, Giselle Mart¨ªnez, recuerdan la esperanza, pero tambi¨¦n el miedo, con el que viajaban a Par¨ªs esas primeras familias. ¡°Nos adentr¨¢bamos en lo desconocido. Pero era eso o resignarse. Hoy podemos decir con orgullo que est¨¢n vivos. Alguno sufre secuelas, como la p¨¦rdida de visi¨®n, porque la enfermedad ya estaba algo avanzada cuando entraron en el ensayo y la terapia estaba en sus fases iniciales. Pero, en general, podemos decir que est¨¢n bien¡±, rememora Sever.

El viaje en busca de una cura para Darius fue a¨²n m¨¢s lejos en todos los sentidos para Mar¨ªa, su madre. En 2014, cuando a¨²n no hablaba bien el espa?ol, embarc¨® en el aeropuerto de Barajas junto a su hijo de cinco a?os con destino a Boston, donde Bluebird Bio continuaba con los ensayos iniciados en Par¨ªs. ¡°La primera vez que me dijeron de ir a Boston pregunt¨¦ que en qu¨¦ parte de Espa?a quedaba. As¨ª estaba de perdida y asustada. No conocia a nadie all¨ª, pero al final estuvimos seis meses. No hab¨ªa otra¡±, relata.

Para ELA-Espa?a, la situaci¨®n actual es ¡°incomprensible e insoportable¡±. ¡°Estamos como hace 20 a?os, viendo a los ni?os morir. La gran diferencia es que ahora existe una cura, un tratamiento que entre todos ayudamos a desarrollar. Es algo que cuesta digerir¡±, afirma Sever. La genetista Aurora Pujol utiliza distintas palabras pare describir la misma sensaci¨®n: ¡°Ahora solo podemos decirles a las familias que junten tres millones de euros e intenten ir a Estados Unidos¡±.

Juan Oliva, profesor de Econom¨ªa de la Salud en la Universidad de Castilla-La Mancha, califica el Skysona como ¡°un caso extremo, pero muy ilustrativo¡± de situaciones que pueden producirse en el mercado farmac¨¦utico. ¡°Una vez una terapia ya est¨¢ desarrollada y una empresa tiene todos los derechos de comercializaci¨®n, es muy poco lo que pueden hacer los gobiernos salvo pagar lo que pidan por ella¡±, resume. Esta es la raz¨®n por la que aboga a ensayar con las farmac¨¦uticas ¡°f¨®rmulas de riesgo compartido por las que los gobiernos se impliquen antes en el desarrollo de estas terapias tan rompedoras, algo parecido a lo que se hizo con las vacunas frente al coronavirus, para que luego, en el momento de su comercializaci¨®n, tengan una mejor posici¨®n negociadora¡±.

Neboa Zozaya, directora del departamento de Econom¨ªa de la Salud de la Fundaci¨®n Weber, tambi¨¦n ve en e Skysona un ¡°caso l¨ªmite¡± que ilustra las diferencias entre los sistemas sanitarios europeos y el de Estados Unidos. ¡°La sanidad europea es p¨²blica y necesita evaluar bien el valor que aporta cada f¨¢rmaco en relaci¨®n a su coste, en una ecuaci¨®n en la que tambi¨¦n entra la sostenibilidad del sistema. En Estados Unidos el sistema es privado y esto no ocurre. Las empresas fijan un precio y son los pacientes, o sus seguros privados, los que tienen que ver si pueden pagarlo. Esta diferencia se hace muy evidente con este tipo de terapias que aportan mucho valor pero a las que imponen precios muy elevados¡±, explica.

Jos¨¦ Vida, profesor de Derecho Administrativo de la Universidad Carlos III de Madrid, confirma que la legislaci¨®n sanitaria apenas contempla v¨ªas para que los gobiernos puedan sortear situaciones como la que plantea el Skysona. La ¨²nica ser¨ªa el recurso a la licencia obligatoria, una f¨®rmula que en caso de inter¨¦s general y conductas anticompetitivas de las empresas, permite saltarse una patente. ¡°Pero es un proceso muy complejo, sin precedentes en Espa?a ni casi en Europa, que tiene adem¨¢s el importante problema de que sigues necesitando de una tercera empresa que produzca el f¨¢rmaco, algo que parece inviable en una terapia tan costosa y dif¨ªcil de desarrollar como el Skysona¡±, afirma.

Ajeno a todas estas controversias, Darius disfruta de la vida como cualquier otro adolescente en Quintanar de la Orden. Hace deporte, sale con sus amigos y la adrenoleucodistrofia cerebral inicial solo interfiere en su vida por la peque?a dosis de cortisona que debe seguir tomando y las revisiones peri¨®dicas que confirman que sigue sano. Tambi¨¦n discute con su madre sobre la marcha de sus estudios de tercero de la ESO. En el futuro, explica, le gustar¨ªa ¡°empezar a trabajar pronto en una gran empresa como Mercadona¡±.