Uno de cada diez enfermos graves de covid produce anticuerpos que empeoran su enfermedad

M¨¢s del 10% de los enfermos graves de covid producen un tipo de anticuerpos que en lugar de protegerle del virus empeora la infecci¨®n al boicotear su sistema inmune. Es el resultado de un estudio internacional que puede explicar por qu¨¦ algunas personas pasan la covid sin enterarse o con s¨ªntomas muy leves mientras otras desarrollan una enfermedad grave o mortal.

Hasta ahora se conoc¨ªan tres grandes factores de riesgo: ser hombre, ser mayor y tener enfermedades previas. El trabajo a?ade una cuarta: defectos gen¨¦ticos cong¨¦nitos que pueden impedir que el sistema inmune combata y elimine al virus. Este tipo de problema parece ser mucho m¨¢s com¨²n en hombres que en mujeres.

¡°Este hallazgo va a cambiar el tratamiento de algunos pacientes¡±, explica Carlos Rodr¨ªguez-Gallego, inmun¨®logo del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negr¨ªn y coautor del estudio, que se publica hoy en la revista Science. ¡°Nuestro equipo est¨¢ estudiando ya c¨®mo establecer ensayos cl¨ªnicos para identificar a los pacientes que producen este tipo de autoanticuerpos y tal vez tratarlos con otro tipo de anticuerpos para contrarrestar el problema¡±, se?ala.

El estudio ha analizado la sangre de casi 1.000 pacientes con neumon¨ªas muy graves provocadas por el coronavirus y la ha comparado con la de 600 infectados asintom¨¢ticos o con s¨ªntomas leves y con un tercer grupo de 1.200 voluntarios sanos. En el 10,2% de los pacientes graves se encontraron anticuerpos que neutralizan al interfer¨®n tipo 1, una mol¨¦cula esencial para lanzar una alarma general cuando un virus entra en nuestro cuerpo.

Minutos despu¨¦s de que el SARS-CoV-2 infecte a una c¨¦lula se pone en marcha la primera l¨ªnea de defensa de nuestro sistema inmune. Cuando detectan la presencia del virus, las c¨¦lulas dendr¨ªticas comienzan a producir una prote¨ªna que manda una se?al de alarma a todo el cuerpo: el interfer¨®n 1. Estos interferones pueden unirse a las c¨¦lulas de casi todos los tejidos del cuerpo y modifican su metabolismo para que activen sus mecanismos de defensa antiviral.

Hasta ahora se conoc¨ªan tres grandes factores de riesgo: ser hombre, ser mayor y tener enfermedades previas. El trabajo a?ade una cuarta: defectos gen¨¦ticos cong¨¦nitos

Lo que ha observado este trabajo es que un porcentaje de pacientes tiene defectos gen¨¦ticos que les hacen producir anticuerpos que, en lugar de encontrar y neutralizar al virus, est¨¢n dise?ados para bloquear al interfer¨®n 1. El estudio ha encontrado varios tipos de anticuerpos contra los interferones en ese 10,2% de pacientes y apunta a que son los causantes de que estos pacientes empeoren hasta ver peligrar su vida.

¡°El interfer¨®n se llama as¨ª porque interfiere con la multiplicaci¨®n del virus y la detiene¡±, explica Javier Mart¨ªnez-Picado, investigador ICREA en IrsiCaixa y coautor del estudio. ¡°Los autoanticuerpos que producen estos pacientes secuestran al interfer¨®n y lo anulan¡±, resalta.

En otro trabajo tambi¨¦n publicado en Science, el mismo consorcio internacional muestra que determinadas alteraciones gen¨¦ticas que afectan a la producci¨®n de interfer¨®n explicar¨ªan el 3,5% de los casos graves de covid. Ambos trabajos ayudan a explicar por qu¨¦ un 14% de las personas infectadas acaban desarrollando una enfermedad grave que les puede matar.

Se trata del mayor estudio hasta la fecha sobre las causas gen¨¦ticas del covid grave, asegura Mart¨ªnez-Picado, especialmente porque demuestra la acci¨®n de estos autoanticuerpos. Los cient¨ªficos han demostrado que si a c¨¦lulas infectadas con SARS-CoV-2 se a?ade interfer¨®n 1, la infecci¨®n se paraliza. Pero si se a?ade plasma de pacientes que producen estos autoanticuerpos la infecci¨®n se reinicia y los virus contin¨²an haciendo decenas de miles de copias de s¨ª mismos.

Los dos trabajos pueden ayudar a detectar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir neumon¨ªas potencialmente mortales e incluso de buscar tratamientos espec¨ªficos para ellos.

No es que el virus active la producci¨®n de estos anticuerpos de efecto negativo, sino que su producci¨®n se debe a defectos gen¨¦ticos innatos del sistema inmune. La presencia de estas mol¨¦culas ¡°es un mal augurio en la progresi¨®n cl¨ªnica del paciente¡±, explica Mart¨ªnez-Picado. Un dato interesant¨ªsimo es que el 95% de los pacientes que producen estas mol¨¦culas son hombres. Y esto es sorprendente, pues las enfermedades autoinmunes son m¨¢s frecuentes en mujeres que en hombres. La detecci¨®n de estos anticuerpos no es pr¨¢ctica cl¨ªnica habitual, pero es f¨¢cil desarrollar test poco complejos para detectarlos y tambi¨¦n an¨¢lisis gen¨¦ticos que identifiquen a los pacientes que los producen.

?Por qu¨¦ hay personas j¨®venes sin dolencias previas que enferman graves de covid o incluso mueren? Esta es una de las preguntas que inici¨® el trabajo del Proyecto de Gen¨¦tica humana y Covid, liderado por Jean Laurent Casanova, investigador del Instituto Nacional de Investigaci¨®n en Salud y Medicina de Francia y de la Universidad Rockefeller de EE UU. Parte de la respuesta puede estar en defectos gen¨¦ticos poco comunes; de forma que tal vez haya tres pacientes con la misma mutaci¨®n, uno en Nueva York, otro en S¨ªdney y uno m¨¢s en Tokio. Puede haber decenas de defectos gen¨¦ticos como estos que expliquen parte de los casos m¨¢s graves y la ¨²nica forma de identificarlos y establecer un patr¨®n es estableciendo una colaboraci¨®n internacional como esta, explica Casanova en la web del consorcio, formado por cientos de hospitales que contribuyen muestras de sangre de pacientes y nodos de secuenciaci¨®n gen¨¦tica donde se analizan las muestras. En Espa?a han participado adem¨¢s del hospital Canario, los hospitales Germans Trias i Pujol, Vall d¡¯Hebron de Barcelona y Hospital Universitario Mutua de Terrassa, as¨ª como los centros de investigaci¨®n Idibell e IrsiCaixa.

¡°Es un estudio muy interesante que puede explicar en parte por qu¨¦ algunos hombres mayores tienen peor pron¨®stico¡±, explica Manel Juan, inmun¨®logo del Hospital Cl¨ªnico de Barcelona. ¡°Ahora habr¨¢ que reconfirmar estas observaciones con m¨¢s enfermos y, sobre todo, estudiar la presencia de estos anticuerpos a lo largo del tiempo¡±, a?ade.

Los dos trabajos pueden ayudar a detectar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir neumon¨ªas potencialmente mortales e incluso de buscar tratamientos espec¨ªficos para ellos. Entre ellos Rodr¨ªguez-Gallego apunta dos. El sistema inmune es un complej¨ªsimo conjunto de mol¨¦culas con funciones especializadas: anticuerpos que neutralizan part¨ªculas virales, linfocitos que identifican c¨¦lulas infectadas y las matan, c¨¦lulas B capaces de producir decenas de miles de anticuerpos, c¨¦lulas asesinas naturales¡­ Entre todas ellas hay tres grandes tipos de interferones y, dentro del tipo uno, hay 17 clases diferentes. ¡°Si nos encontramos con pacientes que producen anticuerpos contra el interfer¨®n alfa, que es un tipo de interfer¨®n 1, podr¨ªamos tratarlos con interfer¨®n beta, que ya se usan como f¨¢rmaco en otros contextos¡±, explica el inmun¨®logo. La segunda opci¨®n es hacer una plasmaf¨¦resis: un filtrado de la sangre del paciente para eliminar los anticuerpos malignos y tambi¨¦n otras mol¨¦culas inflamatorias que pueden estar empeorando la enfermedad.

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