Los cient¨ªficos que crean nuevos coronavirus infecciosos para salvar vidas

En abril, un equipo de investigadores en EE UU tom¨® una muestra de coronavirus extra¨ªda de una persona que hab¨ªa viajado al epicentro de la pandemia: Wuhan (China). Ten¨ªan que aprender todo del nuevo pat¨®geno, el SARS-CoV-2, y para ello pensaron que lo mejor era recrearlo.

¡°La forma de entender un virus es aprender a crearlo¡±, se?ala Luis Mart¨ªnez-Sobrido, microbi¨®logo espa?ol que trabaja en el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Texas (EE UU). El centro tiene una gran plataforma de investigaci¨®n b¨¢sica sobre los virus m¨¢s peligrosos para la humanidad y laboratorios para probar tratamientos y vacunas en casi todos los modelos animales, desde ratones a monos. Hace 15 a?os, Mart¨ªnez-Sobrido ya colabor¨® en la recreaci¨®n de la gripe de 1918 ¡ªque mat¨® a unos 50 millones de personas en todo el mundo¡ª. ¡°Era la ¨²nica forma de entender por qu¨¦ fue tan letal¡±, asegura.

El SARS-CoV-2 es un monstruo viral. Su genoma es uno de los m¨¢s grandes de su clase, con 29.903 letras de ARN que contienen toda la informaci¨®n que necesita el virus para entrar en las v¨ªas respiratorias, secuestrar las c¨¦lulas humanas y obligarlas a hacer decenas de miles de copias de s¨ª mismo. En parte son las instrucciones para provocar la peor pandemia de este siglo.

El problema es que los cient¨ªficos no entienden qu¨¦ significa toda esa secuencia de letras. Por ahora, el SARS-CoV-2 es inquietantemente parecido a otros de su clase, como el SARS o el MERS. Hay pocos indicios de genes que expliquen su mayor virulencia y apenas se han detectado unas pocas regiones que podr¨ªan hacerlo. Muchos secretos del ¨¦xito del nuevo coronavirus pueden seguir agazapados en esas 30.000 letras.

Para descifrar los mensajes ocultos en el genoma del nuevo coronavirus (SARS-CoV-2), el equipo de Mart¨ªnez-Sobrido ha tenido que revertir el lenguaje de la vida en la Tierra. Generalmente las instrucciones biol¨®gicas est¨¢n escritas en el ADN, una mol¨¦cula formada por miles de millones de repeticiones de cuatro letras ¡ªA, C, G, T¡ª. Otra mol¨¦cula complementaria, el ARN, hecha de las mismas letras con una excepci¨®n ¡ªuna U en vez de una T¡ª lee el ADN y traduce su informaci¨®n en prote¨ªnas, las mol¨¦culas que realizan la inmensa mayor¨ªa de funciones vitales.

Manejar y reescribir secuencias grandes de ARN en el laboratorio es muy complicado, as¨ª que para recrear todo el SARS-CoV-2 el equipo ha recurrido a la ¡°gen¨¦tica reversa¡±: traduce todo su genoma de ARN a ADN y lo inyecta en un envoltorio bacteriano capaz de meterse en una c¨¦lula humana. La c¨¦lula lee el ADN y lo transcribe a ARN dando lugar a virus completos SARS-CoV-2 aparentemente id¨¦nticos a la versi¨®n salvaje. Usando esta t¨¦cnica el equipo consigui¨® recrear el pat¨®geno en tres meses.

Otros equipos en Suiza y EE UU crean SARS-CoV-2 artificiales en sus laboratorios con diferentes t¨¦cnicas. En la Universidad de Berna (Suiza) ya han creado unos 100 clones diferentes del SARS-CoV-2 usando levaduras como biorreactor. Se tarda apenas dos semanas en desarrollar estos clones, que sirven para buscar debilidades en el coronavirus que se puedan atacar con f¨¢rmacos y para desarrollar vacunas, explica la microbi¨®loga Silvia Crespo-Pomar, investigadora del centro suizo.

Mart¨ªnez-Sobrido explica que, por ahora, su equipo es el ¨²nico que ha demostrado que su ¡°clon¡± es capaz de infectar c¨¦lulas humanas y hacer enfermar a h¨¢msters, cuyas c¨¦lulas respiratorias comparten con los humanos la vulnerabilidad ante el coronavirus, tal y como describen en un estudio publicado hace unos d¨ªas por la Sociedad de Microbiolog¨ªa de EE UU.

La diferencia entre estos clones y el virus salvaje es una ¡°matr¨ªcula¡± introducida adrede en su ARN, dos cambios de una letra por otra que delatan de forma concluyente que ha sido creado en un laboratorio, explica el investigador. Para manejar estos virus es necesario un laboratorio de alta seguridad BSL-3, el mismo nivel que se requiere para trabajar con el SARS-CoV-2 original.

Poder crear un coronavirus en el laboratorio significa empezar a controlar su destino evolutivo. ¡°Pensamos que este virus tiene 12 genes, pero cada uno de ellos puede que codifique m¨¢s de una prote¨ªna. Uno de nuestros objetivos es ir quitando uno a uno cada gen y despu¨¦s probar combinaciones de varios hasta averiguar para qu¨¦ sirve cada uno¡±, detalla. Es un paso previo a la creaci¨®n del coronavirus artificial que realmente buscan: una versi¨®n igual que la salvaje pero sin colmillos: ning¨²n gen de virulencia ni de propagaci¨®n. Esto, por definici¨®n, podr¨ªa ser una vacuna.

¡°Todas las vacunas que est¨¢n en desarrollo se basan en meter en el cuerpo una sola prote¨ªna del virus; son m¨¢s f¨¢ciles de hacer y de desarrollar, pero no mejores, pues nuestra vacuna viva atenuada te dar¨ªa inmunidad completa ante todas las prote¨ªnas del virus¡±, explica Mart¨ªnez-Sobrido, que ha colaborado en este estudio.

¡°Ya hemos creado algunas de estas versiones y las hemos empezado a probar en animales con resultados positivos. Pero este tipo de aproximaci¨®n lleva mucho tiempo, en parte porque hay que descartar la posibilidad de que el clon que crees no mute espont¨¢neamente una vez liberado y vuelva a ser virulento. Yo creo que este virus ha venido para quedarse. Cuando empecemos a darle a la gente las primeras vacunas disponibles es posible que mute y aparezcan variantes nuevas capaces de infectar. Es lo mismo que sucede ya con la gripe. Es una posibilidad, no sabemos si va a pasar. Otra de nuestras dudas es que hasta ahora el coronavirus ha campado solo pero este invierno circular¨¢ por primera vez junto a la gripe. Uno de nuestros objetivos es empezar a ver en animales c¨®mo afectan las dobles infecciones¡±, detalla.

La t¨¦cnica que usa Mart¨ªnez-Sobrido se desarroll¨® en la d¨¦cada de 2000 en el laboratorio de Isabel Sola y Luis Enjuanes, del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa (CSIC). All¨ª ya est¨¢n desarrollando ¡°replicones¡±, versiones artificiales del virus capaces de replicarse, pero no de propagarse ni causar enfermedad. ¡°Le estamos quitando al virus los genes 3, 6, 7a, 7b y 8, que no necesita para poder replicarse, pero que s¨ª juegan un papel en la infecci¨®n. Puede que por ejemplo permitan al virus ocultarse de la respuesta inmune innata [la primera l¨ªnea de defensas del organismo]¡±, explica Sola.

Cuando est¨¦ optimizado, este virus artificial entrar¨ªa en las c¨¦lulas y comenzar¨ªa a producir copias de s¨ª mismo, pero estas ser¨ªan incapaces de salir para infectar otras c¨¦lulas sanas, pues sus creadores le habr¨¢n quitado adrede las instrucciones gen¨¦ticas para ello. De esta forma solo existir¨ªa un ciclo infectivo inofensivo: se inyectar¨ªan unos 100.000 replicones ¡ªvirus no infectivos¡ª que llegar¨ªan a tantas otras c¨¦lulas, y estas ser¨ªan suficientes para montar una reacci¨®n inmune completa.

Es un camino lento y muy largo, sin garant¨ªas de llegar a tiempo para atajar la pandemia, pero a cambio produce un conocimiento b¨¢sico del SARS-CoV-2 que puede resultar esencial si fallan las primeras vacunas o si el virus acaba asent¨¢ndose y volviendo cada a?o como hace la gripe.

El equipo de Sola espera comenzar las pruebas con los primeros replicones en ratones humanizados en noviembre. Siendo optimistas y si todo sale bien podr¨ªan empezar a probarlos en personas a finales de 2021. Al mismo tiempo este grupo ha llegado a acuerdos con Univercells, una empresa belga, para empezar a desarrollar la capacidad productora. Esto se realizar¨ªa dentro de c¨¦lulas modificadas en las que se inyecta el virus y que est¨¢n programadas para darle la prote¨ªna que le falta para completar su ensamblaje. Los cient¨ªficos las llaman c¨¦lulas empaquetadoras.

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