Los pioneros del ARN ya investigan vacunas contra 30 infecciones diferentes

El inmun¨®logo estadounidense Drew Weissman dice que tras la primera dosis de la vacuna de Pfizer/BioNTech le doli¨® el brazo, pero solo durante una hora. ¡°Mi mujer y mi hija, que participaron en el ensayo cl¨ªnico de Moderna, tuvieron dolor durante d¨ªas y alg¨²n s¨ªntoma como de gripe. Es un efecto indeseado de la vacuna, pero hasta cierto punto es inevitable, pues es la se?al de que el sistema inmune ha reaccionado y que la vacuna est¨¢ haciendo su efecto¡±, comenta el cient¨ªfico de la Universidad de Pensilvania desde su casa en Filadelfia (EE UU).

En 2015 Weissman, Katain Karik¨® y Norbert Pardi, tambi¨¦n de la Universidad de Filadelfia, hicieron un descubrimiento importante. Crearon el envoltorio adecuado para que el ARN mensajero llegue a las c¨¦lulas del m¨²sculo del brazo y a las del sistema inmune. Se trata de nanopart¨ªculas esf¨¦ricas hechas de grasa que transportan hasta las c¨¦lulas del sistema inmune el ARN mensajero. El equipo de Weissman ha demostrado en animales que estas vacunas encapsuladas generan una respuesta inmune mucho m¨¢s efectiva, por ejemplo contra la gripe. La clave es que estimulan la producci¨®n de linfocitos T auxiliares foliculares, que a su vez estimulan la producci¨®n de anticuerpos contra el virus y c¨¦lulas de memoria que ser¨¢n capaces de reconocerlo meses, a?os, tal vez incluso d¨¦cadas despu¨¦s.

El laboratorio de Weissman y Pardi est¨¢ desarrollando nuevas vacunas de ARN para 30 enfermedades infecciosas diferentes. Son el futuro. Cinco de ellas se est¨¢n ya probando en humanos: dos contra el virus del sida, una contra la gripe estacional, otra contra todas las gripes, y otra contra el virus del herpes genital. ¡°Esta tecnolog¨ªa tiene un potencial enorme¡±, se?ala Weissman.

¡°Las nanopart¨ªculas lip¨ªdicas eran la pieza que faltaba para hacer posibles estas vacunas¡±, explica Norbert Pardi. Este joven bioqu¨ªmico representa la segunda generaci¨®n que ha dedicado su carrera a hacer posible las vacunas de ARN. Su abuelo era carnicero y trabajaba junto al padre de Karik¨® en la misma ciudad h¨²ngara en la que nacieron ambos, Kis¨²jsz¨¢ll¨¢s, a unos 100 kil¨®metros de Budapest. ¡°Conoc¨ª a Katalin en 2000 y durante diez a?os nos encontramos cada verano, cuando ella ven¨ªa de visita y habl¨¢bamos de ciencia. En 2011 me un¨ª a su grupo, que ya estaba trabajando en la manera de producir ARN con menos propiedades inflamatorias, lo que permit¨ªa poder usarlo como terapia o como vacuna¡±, recuerda Pardi.

El ARN es una mol¨¦cula que hace casi todo el trabajo de la vida a nivel molecular. Es el encargado de transcribir la informaci¨®n almacenada en el ADN, la secuencia de 3.000 millones de letras ordenadas en un orden preciso ¡ªATCG...¡ª y que contiene todas las instrucciones para mantener a un ser vivo. Una vez le¨ªdo, el ARN mensajero sale del n¨²cleo e inicia el proceso para producir prote¨ªnas, las mol¨¦culas que nos permiten ver, pensar, andar y respirar. En 2005 Weissman y Karik¨® descubrieron que cambiando una sola letra de la secuencia gen¨¦tica del ARN ¡ªescribir una ¦· (pseudouridina) en lugar de una U (uridina)¡ª el ARN mensajero produc¨ªa mucha m¨¢s prote¨ªna y no generaba inflamaci¨®n, algo frecuente con ARN no modificado.

El estudio ten¨ªa implicaciones muy profundas sobre la evoluci¨®n la vida en la Tierra. La modificaci¨®n del ARN hecha por este equipo es una imitaci¨®n de la que sucede a menudo en las c¨¦lulas de nuestro cuerpo de forma natural. El ARN modificado es mucho m¨¢s abundante en mam¨ªferos que en bacterias ¡ªy la vida en la Tierra comenz¨® con bacterias hace unos 3.500 millones de a?os¡ª. Las c¨¦lulas del sistema inmune son muy susceptibles al ARN no modificado y generan una respuesta inflamatoria, pues consideran que se trata de un virus o bacterias peligrosas. De alguna forma, el avance de Karik¨® y Weissman pod¨ªa leerse como una modificaci¨®n natural que sucede en los mam¨ªferos y que evita que se dispare el sistema inmune. ¡°Moderna y BioNTech usan ARN modificado en sus vacunas contra la covid, es algo fundamental¡±, resalta Pardi.

Ahora que se ha aprobado ya una vacuna de ARN ¡ªPfizer y BioNTech¡ª y hay otra en camino ¡ªModerna¡ª Pardi cree que se abre la puerta a muchos m¨¢s usos. ¡°Potencialmente el ARN te permite atacar a muchos pat¨®genos, no solo virus, sino tambi¨¦n par¨¢sitos como el de la malaria¡±, resalta.

M¨¢s all¨¢, el ARN modificado podr¨ªa abaratar los f¨¢rmacos m¨¢s caros del mundo. El trabajo actual de Katalin Karik¨® en BioNTech es el reemplazo de prote¨ªnas. Estas por ejemplo son los famosos anticuerpos monoclonales, que ya se usan contra el c¨¢ncer y que se est¨¢n probando como tratamiento contra la covid. Producir estas prote¨ªnas capaces de neutralizar al virus es complejo y muy caro. Un solo tratamiento puede costar varios miles de euros. ¡°El ARN mensajero en cambio es barato de producir y podr¨ªa tener el mismo efecto: entrar en las c¨¦lulas y producir la prote¨ªna deseada¡±, explica Karik¨®. Es el futuro del ARN mensajero, una mol¨¦cula sin la que no podr¨ªamos vivir y que puede sacarnos de esta pandemia.

Respecto a la revoluci¨®n que supone las vacunas de la covid, desarrolladas en menos de un a?o el discurso de Weissmann es tranquilizador: ¡°Creo que los antivacunas que no atienden a razones son solo un peque?o porcentaje de la poblaci¨®n. El resto de los que dudan solo est¨¢n nerviosos, pero no deben estarlo. Estas vacunas se han desarrollado en apenas 10 meses, pero no ha sido a costa de dulcificar los criterios de aprobaci¨®n, sino permitiendo que las diferentes fases de ensayos cl¨ªnicos se hiciesen a la vez. Desarrollar la vacuna fue f¨¢cil porque solo hubo que cambiar el ARN mensajero para que produjese una nueva prote¨ªna, la esp¨ªcula del nuevo coronavirus¡±.

En su opini¨®n ¡ªy tambi¨¦n la de Karik¨®¡ª es imposible dar un Nobel al descubrimiento de la vacuna porque en ¨¦l han participado innumerables cient¨ªficos. Por ejemplo, Weissmann dice que el equipo del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas dirigido por Barney Graham y en el que ha participado Jason McLellan de la Universidad de Texas, ha hecho una contribuci¨®n fundamental al desarrollar la forma estabilizada de la prote¨ªna S que usa la vacuna de Moderna. Esta es la pieza clave del virus, pues le permite unirse a las c¨¦lulas, entrar en ellas, secuestrar su maquinaria y producir decenas de miles de copias de s¨ª mismo.

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