La primera derrota del ARN contra el coronavirus

El poder¨ªo de las nuevas vacunas basadas en ARN se ha desinflado en los ¨²ltimos d¨ªas con los resultados decepcionantes de una nueva inyecci¨®n basada en esta tecnolog¨ªa. La empresa alemana Curevac ha reconocido que su vacuna apenas alcanza el 47% de eficacia y que no cumple las expectativas marcadas. Esta inyecci¨®n era interesante porque no requer¨ªa congeladores y podr¨ªa tener un precio asequible para los muchos pa¨ªses en desarrollo, donde la vacunaci¨®n contra el SARS-CoV-2 apenas ha comenzado. Pero, por razones desconocidas, la inyecci¨®n no funciona.

Si algo se ha demostrado en esta pandemia es el potencial del ARN mensajero para luchar contra los virus. Es una estrategia que en sus albores fue ignorada por las grandes farmac¨¦uticas. Se pensaba que el ARN era una mol¨¦cula tan ef¨ªmera y d¨¦bil que no val¨ªa como f¨¢rmaco. La historia a partir de diciembre de 2020 ha cambiado esa visi¨®n. Las dos vacunas de ARN mensajero, la desarrollada por la alemana BioNTech en colaboraci¨®n con la estadounidense Pfizer y la de Moderna en colaboraci¨®n con el sector p¨²blico de EE UU, han demostrado una eficacia superior al 94% y casi un 100% de capacidad de salvarle la vida a los infectados. ?Qu¨¦ ha pasado entonces con la vacuna de Curevac, basada en la misma mol¨¦cula?

Hay un dato apabullante sobre el ensayo cl¨ªnico de Curevac. Se realiz¨® en 10 pa¨ªses de Europa y Am¨¦rica Latina, incluida Espa?a, en un momento en el que ya circulaban 13 variantes diferentes del virus. Solo uno de los algo m¨¢s de 130 contagios registrados en este ensayo con 40.000 personas se infect¨® con la variante cl¨¢sica del pat¨®geno. El resto eran versiones nuevas, incluida la de India ¡ªuna de las m¨¢s contagiosas y virulentas¡ª as¨ª como las versiones detectadas recientemente en Per¨² y Colombia. El ensayo cl¨ªnico de Curevac a¨²n no ha acabado. Todav¨ªa no se han publicado los resultados completos en una revista cient¨ªfica. Pero los datos provisionales muestran que la efectividad de esta vacuna es decepcionante. Esta es menor cuanto m¨¢s mayores son los pacientes y si estos est¨¢n infectados con las nuevas variantes.

¡°Esper¨¢bamos tener resultados m¨¢s potentes y ahora vemos que es muy dif¨ªcil conseguir alta eficacia con esta diversidad sin precedentes de variantes del virus¡±, ha dicho Franz Werner-Haas, director ejecutivo de la empresa, en una nota de prensa.

Estos resultados son parte de un an¨¢lisis intermedio. El ensayo cl¨ªnico sigue en marcha y solo se conocer¨¢n todos los detalles de efectividad cuando haya terminado, posiblemente dentro de una o dos semanas. ¡°Es posible que los datos de efectividad var¨ªen cuando haya terminado el estudio y por ejemplo veamos que la vacuna funciona contra unas variantes y no contra otras¡±, explica Antonio Portol¨¦s, farmac¨®logo del Hospital Cl¨ªnico de Madrid que lidera la parte del ensayo cl¨ªnico de Curevac en este centro. ¡°Es posible que llegue al 50% de efectividad, pero es muy poco probable que se alcancen los niveles de eficacia del 94% de las otras dos vacunas de ARN¡±, reconoce.

La firma alemana explica que ya han desarrollado una segunda versi¨®n mejorada de su inyecci¨®n que deber¨ªa ser capaz de vencer a las nuevas formas del coronavirus. Pero es posible que el fallo est¨¦ en la esencia misma de la tecnolog¨ªa que utilizan.

Solo uno de los algo m¨¢s de 130 contagios registrados en este ensayo con 40.000 personas se infect¨® con la variante ¡®cl¨¢sica¡¯ del pat¨®geno

Una vacuna de ARN es un mensaje en c¨®digo escrito en el lenguaje universal de la vida. El idioma del ARN tiene cuatro letras: A, C, U, G. La secuencia de letras gen¨¦ticas que contienen las vacunas de ARN le dicen a la c¨¦lula: ¡°A partir de aqu¨ª debes seguir mis ¨®rdenes para traducir este mensaje¡±. Y, despu¨¦s, incluye la secuencia completa de la prote¨ªna S, la que el virus utiliza para entrar en las c¨¦lulas humanas.

Inyectar un ARN for¨¢neo en nuestro cuerpo no es tarea f¨¢cil: el sistema inmune se ocupa precisamente de destruir al instante cualquier comando malicioso. La gran innovaci¨®n que ha permitido desarrollar vacunas de ARN mensajero ha sido precisamente introducir una letra artificial en esa secuencia de ARN, la pseudouridina, representada por la letra griega ¦·. En la d¨¦cada de 2010, tras a?os de rechazos por parte del sector p¨²blico y el privado, la h¨²ngara afincada en EE UU Katalin Karik¨® demostr¨® que este sencillo cambio de una letra por otra permite inyectar ARN mensajero for¨¢neo sin provocar una reacci¨®n inmune exacerbada. Tanto BioNTech, que la contrat¨® como jefa, como Moderna, utilizan esta t¨¦cnica basada en ARN modificado protegida por una patente que la Universidad de Pensilvania malvendi¨® hace a?os porque quer¨ªan ¡°dinero r¨¢pido¡±, seg¨²n cont¨® Karik¨® a EL PA?S.

Uno de los adversarios m¨¢s cr¨ªticos con el papel de Karik¨® como madre de las vacunas de ARN es Hans-Georg Rammensee, inmun¨®logo de la Universidad de Tubinga y cofundador de Curevac. Su compa?¨ªa se fundamenta en un descubrimiento de su colega Ingmar Hoerr, cuya tesis doctoral en 2000 mostr¨® que el ARN no modificado se pod¨ªa estabilizar y usar para hacer vacunas. Desde entonces la empresa ha intentado desarrollar vacunas de ARN contra diferentes dolencias. A¨²n no han sacado ninguna al mercado, pero los datos iniciales en animales y humanos de su vacuna contra la covid eran buenos. En diciembre, Rammensee explic¨® a este diario que en su opini¨®n ninguno de los avances de Karik¨® han sido determinantes. Aun as¨ª reconoc¨ªa lo inevitable: ¡°Sin nuestro estudio de 2000 no se habr¨ªan fundado ni Moderna ni BioNTech, pero ellos han sido m¨¢s r¨¢pidos en el desarrollo¡±.

¡°Es probable que el ARN no modificado sea parte de la explicaci¨®n de los resultados tan decepcionantes¡±, explica Isabel Sola, vir¨®loga del CSIC. ¡°El ARN no modificado activa la primera l¨ªnea de defensa del sistema inmune, la innata, lo que impide que las c¨¦lulas traduzcan el mensaje de ARN contenido en la vacuna. Aqu¨ª puede estar una de las explicaciones del fracaso¡±, resalta.

La investigadora cree que hay una gran lecci¨®n que sacar de estos resultados. ¡°En alg¨²n momento pensamos que desarrollar vacunas de ARN mensajero era ya algo sencillo y r¨¢pido, pero la realidad es que requiere un trabajo enorme, de a?os, y cualquier peque?o cambio en la secuencia del mensaje gen¨¦tico en el ARN puede hacer que la mol¨¦cula no sea estable o que sea demasiado agresiva para el sistema inmune¡±, detalla.

La inmun¨®loga de la Universidad de Vigo ?frica Gonz¨¢lez cree que el ARN no modificado ha jugado probablemente un papel, pero hay otros factores. La dosis de vacuna empleada por Curevac es de 12 microgramos, mucho menor que la empleada por Pfizer, 30 microgramos, y Moderna, 100. Es posible, argumenta, que Curevac no quisiese dar m¨¢s dosis para evitar reacciones adversas y que por ello la efectividad sea demasiado tibia.

Hay un ¨²ltimo detalle ¨ªnfimo, pero posiblemente fundamental: el veh¨ªculo que usan las vacunas para transportar el ARN desde la aguja a las c¨¦lulas humanas. Se trata de esferas de l¨ªpidos de tama?o microsc¨®pico cuya composici¨®n es delicad¨ªsima: deben aguantar intactas hasta que la vacuna se une al exterior de las c¨¦lulas y despu¨¦s abrirse para liberar el ARN mensajero dentro de ellas. Curevac usa esferas diferentes, pues son capaces de mantenerse estables a temperaturas m¨¢s c¨¢lidas que las otras dos vacunas. Es posible que esa capacidad haya hecho que sean peores a la hora de llevar su carga protectora. Como suelen decir los anglosajones, el diablo est¨¢ en los detalles.

Puedes seguir a MATERIA en Facebook, Twitter e Instagram, o apuntarte aqu¨ª para recibir nuestra newsletter semanal.