El enigma de las enfermedades mentales: ?por qu¨¦ es tan dif¨ªcil tratarlas?

Si los seres humanos tienen un problema, siempre habr¨¢ otros que vivan de ofrecerle soluciones, las tengan o no. En todas las culturas y durante toda la historia ha habido profesionales dedicados a aliviar el miedo a la muerte y a las incertidumbres de la vida, aunque sus habilidades para combatirlos fuesen sobre todo historias de esperanza y consuelo. Durante milenios, el trabajo de sacerdotes y m¨¦dicos no fue muy distinto y la eficacia para acabar con males concretos fue muy limitada, dependiente casi siempre de la habilidad artesanal del cham¨¢n o del cirujano. Desde hace dos siglos, sin embargo, la aplicaci¨®n del m¨¦todo cient¨ªfico transform¨® la medicina. La identificaci¨®n de algunos microorganismos como causa de enfermedades letales como la viruela o el tifus permiti¨® combatirlas con higiene, antibi¨®ticos o vacunas, salvando millones de vidas. Y el conocimiento preciso de los fallos fisiol¨®gicos que provocan dolencias como la diabetes hizo posible diagnosticarlas y tratarlas con un ¨¦xito.

Sin embargo, tras d¨¦cadas de avances espectaculares en muchos campos, la medicina moderna se ha encontrado con obst¨¢culos m¨¢s complicados que las enfermedades infecciosas. Las enfermedades del cerebro son, seg¨²n la OCDE, la principal causa de discapacidad en los pa¨ªses occidentales. Suponen entre un 30% y un 40% de las bajas de larga duraci¨®n y un coste del 4% del PIB. Y, sin embargo, los progresos frente a estos males son muy limitados. Tras d¨¦cadas de investigaci¨®n, demencias como el alzh¨¦imer no cuentan con ning¨²n tratamiento eficaz y para otros trastornos psiqui¨¢tricos como la esquizofrenia o la depresi¨®n las opciones terap¨¦uticas son escasas, de efectividad limitada y con reca¨ªdas frecuentes. Seg¨²n datos recogidos en un art¨ªculo publicado por investigadores del Instituto de Neurociencias de Alicante en la revista Frontiers in Psychiatry, en un estudio con personas con depresi¨®n mayor, el 31% se encontraban bien despu¨¦s de 14 semanas de tratamiento con inhibidores selectivos de recaptaci¨®n de la serotonina, uno de los m¨¢s populares. En trastorno bipolar, solo el 24% estuvieron libres de depresi¨®n durante ocho semanas consecutivas, un porcentaje similar al de un grupo de control que no recibi¨® el f¨¢rmaco. Y en otro an¨¢lisis de pacientes con esquizofrenia, el 74% tuvieron problemas para seguir con los tratamientos al a?o y medio de comenzar. En esta revisi¨®n, los autores trataron de definir los marcadores que ayudar¨ªan a acotar mejor las enfermedades mentales para obtener diagn¨®sticos m¨¢s precisos y objetivos y elevar la eficacia de los tratamientos.

Jorge Manzanares, catedr¨¢tico de Farmacolog¨ªa de la Universidad Miguel Hern¨¢ndez y autor principal del estudio, comenta que la tasa de ¨¦xito de los tratamientos psiqui¨¢tricos depende de muchos factores, como la gravedad del caso o la propia habilidad de los psiquiatras. ¡°Ellos son un poco druidas de la enfermedad mental. A diferencia de m¨¦dicos que pueden medir alg¨²n factor relacionado con una enfermedad [como la hipertensi¨®n o las transaminasas] y actuar en consecuencia, los psiquiatras act¨²an de una manera muy emp¨ªrica, m¨¢s artesanal¡±, afirma. ¡°Ellos no tienen marcadores de alteraciones gen¨¦ticas o anat¨®micas o marcadores de prote¨ªnas que les ayuden en sus decisiones, as¨ª que el ¨¦xito depende mucho de la experiencia del psiquiatra para evaluar al paciente y elegir un tratamiento o decidir cu¨¢ndo se lo debe cambiar, porque un f¨¢rmaco, por ejemplo, ha dejado de funcionar y hay otro que le va a ir mejor¡±, a?ade.

Ahora, el diagn¨®stico de estas dolencias se realiza con una exploraci¨®n del paciente siguiendo gu¨ªas y pruebas elaboradas para identificar las diferentes patolog¨ªas, pero no es posible, por ejemplo, mejorar la evaluaci¨®n a trav¨¦s de un an¨¢lisis de sangre o una resonancia magn¨¦tica. No obstante, eso no significa que no se hayan se?alado rasgos biol¨®gicos o anat¨®micos relacionados con distintos trastornos. ¡°Si comparamos un grupo amplio de personas con trastornos como el autismo, la esquizofrenia o el trastorno bipolar con un grupo sin enfermedad, observamos claras diferencias biol¨®gicas, desde alteraciones de la estructura o el volumen de algunas ¨¢reas cerebrales a la mayor o menor presencia de marcadores inflamatorios¡±, explica Guillermo Lahera, psiquiatra del Hospital Universitario Pr¨ªncipe de Asturias (Alcal¨¢ de Henares, Madrid). ¡°Pero, en la actualidad, ninguno de estos biomarcadores sirve para diagnosticar o predecir el inicio de la enfermedad¡±, reconoce.

La ciencia biom¨¦dica ha ofrecido soluciones eficaces a muchos males, pero tambi¨¦n nos ha mostrado lo dif¨ªcil que ser¨¢ librarse de muchos otros. ¡°La mayor¨ªa de las enfermedades son multifactoriales y entre estas, muy especialmente, se encuentran las psiqui¨¢tricas¡±, se?ala Juan Carlos Leza, coordinador de grupo del CIBERSAM (Centro de Salud Biom¨¦dica en Red del Instituto de Salud Carlos III de salud mental) dedicado a explorar las bases biol¨®gicas de la enfermedad mental. Seg¨²n explica el investigador, en las enfermedades mentales, el factor gen¨¦tico es muy relevante (una persona con padre y madre con esquizofrenia tiene un 40% de probabilidades de sufrir la enfermedad), pero los genes implicados pueden ser decenas o cientos. Sumado a ese riesgo, pueden ser necesarios otros factores externos, como un estr¨¦s sostenido, una infecci¨®n v¨ªrica o la exposici¨®n a algunas sustancias t¨®xicas para desencadenar la enfermedad. Todas estas circunstancias, adem¨¢s, tienen una mayor influencia si se presentan durante los a?os en que se forma el cerebro, desde la gestaci¨®n hasta el final de la adolescencia. En esta l¨ªnea, Leza y su equipo trabajan en la identificaci¨®n de mol¨¦culas relacionadas con la inflamaci¨®n descontrolada en el cerebro, que se produce como respuesta a los factores mencionados, para despu¨¦s buscar dianas terap¨¦uticas, o en la b¨²squeda de diferencias en las bacterias intestinales en personas con depresi¨®n, que tambi¨¦n est¨¢n relacionadas con esa inflamaci¨®n nociva.

Pese a ser consciente de las dimensiones del reto y de las pocas aplicaciones pr¨¢cticas que tiene de momento el conocimiento de la biolog¨ªa de las enfermedades psiqui¨¢tricas, Lahera cree que ¡°esto no debe llevarnos al pesimismo o a volver a la idea obsoleta de que los trastornos de la mente no tienen ning¨²n sustrato corporal, sino a impulsar con determinaci¨®n la investigaci¨®n en psiquiatr¨ªa¡±. Manzanares recuerda adem¨¢s el elevado coste econ¨®mico y sobre todo humano que tienen las enfermedades mentales o las adicciones. ¡°Aunque de momento no haya soluciones muy buenas, habr¨ªa que invertir m¨¢s, precisamente porque es algo m¨¢s desconocido¡±, plantea.

¡°La mayor¨ªa de las enfermedades son multifactoriales y entre estas, muy especialmente, se encuentran las psiqui¨¢tricas¡±

Juan Carlos Leza, coordinador de grupo del CIBERSAM

Sobre el futuro, Lahera afirma que ¡°en los pr¨®ximos a?os el conocimiento de los trastornos mentales va a ser impulsado por los avances en neurociencia, gen¨¦tica y tecnolog¨ªa, pero advierte de que hay que quitarse de la cabeza cualquier modelo simplista, basado en un solo neurotransmisor que suba o que baje. La neurobiolog¨ªa de los trastornos mentales es complej¨ªsima¡±, explica, ¡°porque participan en ella varios sistemas de neurotransmisi¨®n, varias redes de conexi¨®n neuronal, y todo en un fen¨®meno din¨¢mico, en continua interacci¨®n con el ambiente¡±. En ese sentido, el tambi¨¦n profesor de la Universidad de Alcal¨¢ menciona un hecho que a?ade complejidad a las enfermedades del cerebro. La enfermedad puede desencadenarse por el contacto con un virus o con una sustancia t¨®xica, pero tambi¨¦n por una situaci¨®n de sufrimiento fruto de una situaci¨®n personal. ¡°Nuestro estar en el mundo depende de nuestra biolog¨ªa¡±, se?ala Lahera. ¡°No es que la mente sea el cerebro, eso ser¨ªa reduccionista, pero el cerebro emerge de la mente y, por tanto, existe una influencia directa y bidireccional entre el ambiente y la biolog¨ªa¡±, contin¨²a. ¡°La investigaci¨®n neurobiol¨®gica de los trastornos mentales, cuando es rigurosa y compleja, para nada se opone al decisivo papel del ambiente, a la importancia de la subjetividad o a la psicoterapia. Biolog¨ªa es todo eso y m¨¢s¡±, concluye. Por eso, el hallazgo de biomarcadores fiables de las enfermedades mentales puede ayudar a buscar nuevos f¨¢rmacos, m¨¢s eficaces o con menos efectos secundarios, pero tambi¨¦n servir¨ªan para evaluar su combinaci¨®n con la terapia psicol¨®gica.

Los biomarcadores m¨¢s importantes ser¨¢n aquellos que permitan predecir la probabilidad de que un tipo de tratamiento tenga ¨¦xito o que ofrezcan pistas para buscar nuevos tratamientos. Como sucede con el c¨¢ncer, dentro de enfermedades como la esquizofrenia, la depresi¨®n o el trastorno bipolar, hay una gran cantidad de subtipos y muchas caracter¨ªsticas que se solapan o se suman en un paciente concreto, y las herramientas actuales para afinar con los tratamientos son escasas.

Pero estos marcadores pueden servir tambi¨¦n para anticipar el riesgo de que una persona desarrolle una enfermedad antes de que suceda. En este caso, Ignacio Morgado, catedr¨¢tico em¨¦rito de Psicobiolog¨ªa en el Instituto de Neurociencia de la Universidad Aut¨®noma de Barcelona, advierte del cuidado que hay que tener con lo que se hace saber a la gente. ¡°Un biomarcador que te dice que tienes un 60% de riesgo de padecer alzh¨¦imer cuando no hay ning¨²n tratamiento puede ser ¨²til para los investigadores, pero no tiene ning¨²n sentido para un paciente¡±, opina. ¡°El emperador romano Marco Aurelio dec¨ªa que lo que nos hace sufrir no son las cosas que pasan sino nuestra forma de verlas. Una noticia as¨ª te mete el miedo en el cuerpo y el miedo y el estr¨¦s puede desencadenar factores epigen¨¦ticos que generen enfermedades¡±, asevera.

Pese a las limitaciones, el estudio de las enfermedades del cerebro ha producido mejoras significativas en la vida de los pacientes. A partir de los a?os 50 del siglo XX, la aparici¨®n de los primeros antipsic¨®ticos permiti¨® que algunas personas con esquizofrenia saliesen de la reclusi¨®n de los manicomios y empezasen a tener vidas relativamente normales. Y en esa misma ¨¦poca de mediados del siglo pasado se descubrieron los primeros antidepresivos eficaces. Despu¨¦s, el avance ha sido m¨¢s lento, con mejoras, principalmente, en la seguridad o la facilidad para seguir los tratamientos.

Recientemente, algunas sustancias como el MDMA o la psilobicina est¨¢n mostrando algunos resultados prometedores frente al estr¨¦s postraum¨¢tico o la depresi¨®n, pero los resultados de las grandes farmac¨¦uticas muestran las dificultades de lograr progresos en este ¨¢mbito de la investigaci¨®n. Los ¨¦xitos son muy escasos y cuando llegan son discutidos. En 2019, la aprobaci¨®n de la esketamina para tratar la depresi¨®n grave fue presentada por algunos como un cambio de paradigma frente a la enfermedad y como el primer avance en a?os. El pasado mes de febrero, Sanidad anunci¨® que no financiar¨ªa el producto, comercializado como Spravato por la farmac¨¦utica Janssen, por falta de evidencia de su utilidad.

Desde que Santiago Ram¨®n y Cajal alumbr¨® la neurociencia moderna, la cantidad de conocimiento acumulado ha sido ingente. Se conoce la estructura de las neuronas o su comportamiento molecular, pero cuando muchas de estas c¨¦lulas funcionan a la vez, surgen propiedades emergentes que dan lugar a fen¨®menos a¨²n incomprensibles como la conciencia y que hacen muy dif¨ªciles de manejar los fallos de funcionamiento. El progreso cient¨ªfico funciona de un modo similar. Muchos cerebros juntos realizan descubrimientos que al acumularse e intercambiarse producen un salto cualitativo en el conocimiento imposible de realizar por un cerebro individual. Las mentes humanas, en plural, con todos sus defectos y el sufrimiento que pueden llegar a generar, a¨²n tienen mucho que decir frente a las m¨¢s complicadas de las enfermedades.

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