Las mujeres sufren m¨¢s efectos adversos tras los tratamientos oncol¨®gicos que los hombres

El cuadro de efectos adversos ¡ªraros y frecuentes¡ª del cisplatino, una quimioterapia com¨²n para tratar neoplasias avanzadas, supera la treintena; y la ficha t¨¦cnica del pembrolizumab, una inmunoterapia aprobada para varios tipos de tumores, recoge alrededor de un centenar de eventuales da?os colaterales. Ning¨²n f¨¢rmaco es inocuo. Pero sus efectos secundarios son desiguales y entran en juego muchos factores, como la situaci¨®n previa del paciente o enfermedades de base. Tambi¨¦n el g¨¦nero. Un estudio estadounidense publicado en la revista Journal Of Clinical Oncology revela que, despu¨¦s de recibir un tratamiento oncol¨®gico, las mujeres tienen un 34% m¨¢s de riesgo de desarrollar efectos adversos sintom¨¢ticos graves que los hombres. Sobre todo, si el tratamiento fue de inmunoterapia: ante este f¨¢rmaco, ellas experimentan un 49% m¨¢s de riesgo de secuelas que ellos.

Los investigadores revisaron estudios oncol¨®gicos en fase II y III realizados por el centro SWOG entre 1980 y 2019: excluidos aquellos ensayos sobre tumores espec¨ªficos por sexo (como el de mama o pr¨®stata), en total, analizaron unos 23.300 pacientes (el 38% mujeres) que experimentaron cerca de 275.000 efectos adversos. La toxicidad era mayor en mujeres, explica Joseph M. Unger, bioestad¨ªstico del Centro de Investigaci¨®n del C¨¢ncer Fred Hutchinson y primer autor del estudio: ¡°Encontramos aumentos especialmente grandes en la toxicidad grave en las mujeres en comparaci¨®n con los hombres que recibieron inmunoterapias. Dado el uso cada vez mayor de estos nuevos e importantes tratamientos, debe ser una prioridad comprender mejor la magnitud y las causas que subyacen a estas diferencias¡±, explica el investigador por correo electr¨®nico.

La comunidad cient¨ªfica ya sab¨ªa que hab¨ªa diferencias entre hombres y mujeres en el abordaje terap¨¦utico del c¨¢ncer. Pero los estudios que lo evaluaban, matiza Unger, se limitaban al impacto de la quimioterapia y sus resultados cl¨ªnicos (la supervivencia y la progresi¨®n de la enfermedad). ¡°Este es el primer estudio que eval¨²a sistem¨¢ticamente, en una muestra grande, las diferencias de toxicidad del tratamiento entre hombres y mujeres para los enfoques quimioterap¨¦uticos tradicionales, as¨ª como las terapias novedosas, como los tratamientos dirigidos y las inmunoterapias¡±, puntualiza el experto.

Su investigaci¨®n constata que las mujeres sufr¨ªan m¨¢s toxicidad que los hombres ante los tratamientos y tambi¨¦n ten¨ªan m¨¢s riesgo de efectos adversos hematol¨®gicos de car¨¢cter grave, sobre todo en pacientes con c¨¢ncer de colon que recib¨ªan tratamiento complementario a la terapia principal. El estudio no concreta el porqu¨¦ de estas diferencias, pero los expertos apuntan varias hip¨®tesis. ¡°Puede haber diferencias en la medida en que las mujeres y los hombres informan de eventos adversos, y puede haber diferencias en qu¨¦ tan bien se adhieren a los medicamentos. Las mujeres y los hombres tambi¨¦n pueden diferir en la forma en que procesan f¨ªsicamente los medicamentos¡±, se?ala Unger. Las mujeres, por ejemplo, tienen menos capacidad para eliminar el fluorouracilo, un tratamiento oncol¨®gico que mata a las c¨¦lulas que crecen de manera descontrolada.

El estudio a?ade que el microbioma intestinal, que es ese ecosistema de microbios que puebla el organismo, puede estar implicado tambi¨¦n, ¡°dada su funci¨®n en la regulaci¨®n de las v¨ªas inflamatorias, metab¨®licas e inmunitaria¡±, en c¨®mo mujeres y hombres metabolizan los f¨¢rmacos.

La investigaci¨®n tampoco descarta que pueda haber un sesgo a la hora de reportar efectos adversos, en la percepci¨®n de las dolencias o en que ellas notifiquen m¨¢s que ellos. Sin embargo, Unger puntualiza: ¡°Es importante tener en cuenta que tambi¨¦n observamos una toxicidad hematol¨®gica m¨¢s grave en las mujeres, y las evaluaciones de dichas toxicidades se basan completamente en medidas de laboratorio objetivas¡±. As¨ª, la diferencia al informar explicar¨ªa una parte de este patr¨®n, ¡°pero solo una parte¡±, a?ade el experto.

Para Rafael L¨®pez, presidente de la Fundaci¨®n para la Excelencia y la Calidad de la Oncolog¨ªa, el estudio les ha abierto los ojos con algo que ya sospechaban a pie de consulta: ¡°Todos intu¨ªamos que las mujeres ten¨ªan m¨¢s efectos secundarios, pero la ciencia oficial dec¨ªa que no. Esto nos va a hacer cambiar la forma de ensayar los f¨¢rmacos, de regularlos y administrarlos: hay que dise?ar los estudios teniendo en cuenta el sexo¡±, apunta el m¨¦dico, que tambi¨¦n es jefe de Oncolog¨ªa del Hospital de Santiago de Compostela. Ruth Vera, coordinadora de la Comisi¨®n Mujeres en Oncolog¨ªa de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica, coincide en que la investigaci¨®n de Unger evidencia que ¡°hay una influencia del sexo en la toxicidad de los tratamientos y se deber¨ªa tener en cuenta al poner los f¨¢rmacos y al dosificarlos¡±.

Ambos onc¨®logos, que no han participado en el estudio, avalan tambi¨¦n las hip¨®tesis de las causas. Vera se?ala, por ejemplo, que ¡°la adherencia a tratamientos orales es mayor en mujeres que en hombres¡± y el sistema inmune en ambos sexos se comporta de forma diferente tambi¨¦n. L¨®pez defiende que ¡°el sistema hormonal que hace diferente a hombres y mujeres tiene implicaciones en el sistema inmune¡± y ser¨¢ necesario ajustar los f¨¢rmacos por sexo: ¡°Ahora se ajustan las dosis al peso o a la superficie corporal, pero en el futuro tambi¨¦n lo har¨¢n por sexo o seg¨²n la situaci¨®n hormonal: no ser¨¢ lo mismo una paciente en edad premenop¨¢usica o postmenop¨¢usica¡±.

Ensayos cl¨ªnicos desiguales

Narjust Duma, onc¨®loga del Instituto del C¨¢ncer Dana-Farber y profesora de la Escuela de Salud de Harvard, va un paso m¨¢s all¨¢ y advierte de que hay desigualdades por g¨¦nero en oncolog¨ªa y est¨¢n ¡°desde el principio¡±: las diferencias en los efectos adversos, por ejemplo, tienen su origen muy atr¨¢s, en los estudios precl¨ªnicos, apunta la investigadora, que tampoco ha participado en el estudio de Unger: ¡°Uno de los grandes problemas en la investigaci¨®n en c¨¢ncer es que usamos c¨¦lulas masculinas y eso significa que cuando estudias un medicamento en el laboratorio antes de probarlo en los humanos, usas modelos animales, como los ratones, y suelen ser ratones macho. La mayor¨ªa de los datos precl¨ªnicos vienen de l¨ªneas celulares en animales que son macho y los datos que tenemos es que el medicamento es potencialmente bueno... para hombres, pero no se han probado en mujeres¡±.

Y esa desigualdad contin¨²a en los ensayos cl¨ªnicos: ¡°Participan m¨¢s hombres en los ensayos. Por ejemplo, en ensayos de inmunoterapia, solo el 30% de las personas que participan son mujeres. As¨ª que, ?por qu¨¦ hay estas inequidades [en los efectos adversos]? Porque no probamos estos medicamentos en mujeres hasta los ensayos cl¨ªnicos y cuando llegan estos estudios, solo a un porcentaje peque?o de mujeres se le ofrece participar en ellos¡±, apunta Duma. Precisamente, esta investigadora public¨® en 2019 un art¨ªculo en la revista Oncology en la que constataba tambi¨¦n una mayor prevalencia de efectos adversos en mujeres con melanoma o c¨¢ncer de pulm¨®n tras recibir un tipo de inmunoterapia. El estudio revel¨® que ellas pod¨ªan tener m¨¢s riesgo de secuelas asociadas al sistema inmune y m¨¢s probabilidad de desarrollar endocrinopat¨ªas y neumonitis.

Duma se?ala, adem¨¢s, que ¡°hay desigualdades de g¨¦nero en todo el proceso de atenci¨®n al c¨¢ncer¡±. Tambi¨¦n en los diagn¨®sticos y en el inicio de tratamientos. Por ejemplo, apunta: ¡°En tumores de vejiga, de pulm¨®n o de ri?¨®n, las mujeres sufren m¨¢s retrasos en diagn¨®sticos y tratamientos porque estos tumores son atribuidos normalmente a hombres mayores. As¨ª que cuando van al m¨¦dico, no las incluyen en el diagn¨®stico diferencial por esto¡±. La investigadora asegura que, en las mujeres, el foco social y medi¨¢tico est¨¢ tan centrado en el c¨¢ncer de mama, que se ¡°olvidan¡± otros tipos de tumores: ¡°Vivimos en una burbuja donde creemos que a las mujeres solo les afecta un c¨¢ncer, el de mama, y eso no es cierto. Mueren m¨¢s mujeres por c¨¢ncer de pulm¨®n¡±. En un art¨ªculo en la revista Nature, Duma denunci¨® que ¡°la comunidad investigadora contin¨²a viendo el c¨¢ncer de pulm¨®n como una enfermedad de hombres mayores, y las consecuencias de este estereotipo pueden ser perjudiciales para las mujeres, causando retrasos significativos en el diagn¨®stico¡±.

Unger y su equipo animan a tener ¡°m¨¢s conciencia¡± de las diferencias entre hombres y mujeres y entender mejor por qu¨¦ sucede esto para mejorar el abordaje terap¨¦utico. ¡°Nuestra esperanza y expectativa es que los pacientes con c¨¢ncer reciban cada vez m¨¢s tratamientos individualizados, y que el sexo del paciente pueda ser un elemento importante al considerar las opciones de tratamiento individualizado¡±.

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