Dos experimentos de biolog¨ªa sint¨¦tica iluminan el camino de los futuros tratamientos contra el c¨¢ncer

La historia de la lucha contra el c¨¢ncer es una batalla contra un enemigo interior. Las c¨¦lulas tumorales son tambi¨¦n nuestras y es dif¨ªcil distinguirlas de las sanas, lo que explica la toxicidad de muchas terapias oncol¨®gicas. Las quimioterapias, los primeros f¨¢rmacos contra el c¨¢ncer, matan a c¨¦lulas enfermas y sanas con la esperanza de que estas salgan algo mejor paradas. Despu¨¦s, llegaron los tratamientos dirigidos, que buscaban bloquear la expresi¨®n de prote¨ªnas concretas, y detener as¨ª la progresi¨®n de la enfermedad. En los ¨²ltimos a?os, inmunoterapias como las CAR-T han llevado la personalizaci¨®n de los tratamientos a un nuevo nivel. Estas c¨¦lulas quim¨¦ricas se crean despu¨¦s de extraerle al paciente los linfocitos T (c¨¦lulas especializadas del sistema inmune), introducirles modificaciones para que reconozcan ant¨ªgenos determinados en las superficies de las c¨¦lulas tumorales del enfermo, e inyect¨¢rselos de nuevo para que las eliminen.

Con cada avance, adem¨¢s de las mejoras en supervivencia, se hacen visibles las limitaciones, los efectos secundarios, o la gran capacidad del c¨¢ncer para adaptarse y burlar los tratamientos. Las CAR-T han mostrado eficacia con tumores l¨ªquidos, como la leucemia, pero no han conseguido superar las barreras inmunosupresoras que las desactivan antes de llegar a tumores s¨®lidos como el de p¨¢ncreas o el melanoma. Adem¨¢s, la actividad de estos tratamientos no se puede regular en el tiempo para responder a la capacidad de adaptaci¨®n de las c¨¦lulas cancer¨ªgenas. Esta semana, dos equipos cient¨ªficos presentan en la revista Science soluciones que se apoyan en la biolog¨ªa sint¨¦tica para superar algunas de estas limitaciones. De momento, esas tecnolog¨ªas solo las han probado en ratones.

En uno de los trabajos, un equipo liderado por Ahmad Kalil, de la Universidad de Boston, desarroll¨® una serie de interruptores gen¨¦ticos que se a?aden a c¨¦lulas inmunes humanas y permiten regular su actividad, haciendo, por ejemplo, que inicien su actividad antitumoral en un momento determinado, y que no act¨²en solo en el momento de inyectarlas en el paciente. Los cient¨ªficos dise?aron el interruptor para que se active con f¨¢rmacos ya aprobados y que han mostrado su seguridad, como el grazoprevir, que se utiliza para tratar la hepatitis C, el afimoxifeno, empleado para el c¨¢ncer de mama, o el ¨¢cido absc¨ªsico, una hormona presente en las plantas.

¡°La batalla entre los tumores y las c¨¦lulas inmunes es cambiante y ahora mismo los linfocitos T no son capaces de adaptarse para derrotar al tumor¡±

Emanuel Salazar-Cavazos, Instituto Nacional del C¨¢ncer de EE UU

¡°La batalla entre los tumores y las c¨¦lulas inmunes es cambiante y ahora mismo los linfocitos T no son capaces de adaptarse para derrotar al tumor¡±, apunta Emanuel Salazar-Cavazos, investigador mexicano del Laboratorio de Inmunolog¨ªa Integrativa del C¨¢ncer del Instituto Nacional del C¨¢ncer en Bethesda (EE UU) y coautor de un an¨¢lisis que tambi¨¦n publica hoy Science sobre los nuevos hallazgos. ¡°En un momento dado, si se toma una muestra y ves que esos linfocitos T est¨¢n perdiendo la batalla, podr¨ªas modificar algunos genes para regular una funci¨®n que nos permita contrarrestar los mecanismos que est¨¦ empleando la c¨¦lula tumoral para evadir al sistema inmune¡±, contin¨²a.

Esta tecnolog¨ªa permitir¨ªa que inmunoterapias como los CAR-T se fuesen adaptando a una enfermedad tan din¨¢mica como el c¨¢ncer. Gr¨¦goire Altan-Bonnet, l¨ªder del equipo en el que trabaja Salazar, apunta que ¡°estas c¨¦lulas se podr¨ªan modificar para que hubiese varias poblaciones, unas activas y otras en descanso, y se fuesen cambiando de estado para que siempre hubiese alguna activa y lista para atacar a las c¨¦lulas tumorales¡±. Seg¨²n explica Luis ?lvarez-Vallina, director de la Unidad de Investigaci¨®n Cl¨ªnica en Inmunoterapia del C¨¢ncer del Hospital 12 de Octubre y el Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) de Madrid, esta combinaci¨®n de apagados y encendidos permitir¨ªa evitar ¡°que los linfocitos entren en agotamiento, algo que sucede cuando act¨²an de forma continuada¡±. Adem¨¢s, seg¨²n indica este investigador, ser¨ªa posible desactivar los CAR-T si se ve que el paciente se est¨¢ intoxicando o potenciar su actividad en caso de necesidad.

En el segundo trabajo, un equipo liderado por Wendell Lim, de la Universidad de California, en San Francisco (EE UU), emple¨® unos receptores sint¨¦ticos para a?adirlos a los CAR-T y as¨ª afinar el momento del ataque de los linfocitos mejorados. Ese nuevo punto de enganche sirvi¨® para que los CAR-T produjesen interleuquina 2, una prote¨ªna que desencadena el ataque inmunitario, pero solo cuando hubiese contacto directo con las c¨¦lulas tumorales. Por un lado, esta tecnolog¨ªa redujo los da?os colaterales del bombardeo inmunol¨®gico, y por otro, permiti¨® superar el entorno inmunosupresor que protege a los tumores s¨®lidos y redujo su tama?o en los ratones que sirven como modelo.

Ensayos cl¨ªnicos pr¨®ximos

La combinaci¨®n de estas t¨¦cnicas, si al final tambi¨¦n funcionan en humanos, ser¨¢ una forma de adaptar las terapias a una enfermedad tan din¨¢mica como el c¨¢ncer, manteniendo la actividad inmune a lo largo del tiempo, intensific¨¢ndola cuando haya necesidad y dirigi¨¦ndola solo a los puntos donde se da?e el tumor sin herir al paciente. Lim explica que ya est¨¢n ¡°planeando utilizar esta tecnolog¨ªa en ensayos cl¨ªnicos¡± y prepar¨¢ndose para ¡°intentar empezar en uno o dos a?os¡±. Kalil apunta que a¨²n no han llevado la tecnolog¨ªa a ensayos con humanos, pero que planean hacerlo en el futuro y que hay compa?¨ªas biotecnol¨®gicas que tambi¨¦n est¨¢n desarrollando tecnolog¨ªas similares para llevarlas al mercado. Wilson Wong, uno de los coautores del estudio, es cofundador de Senti Biosciences, una de esas compa?¨ªas.

Adem¨¢s de los problemas t¨¦cnicos, para que este tipo de tratamientos lleguen a muchas personas, deber¨¢n superar el coste de producirlos. Ahora, las terapias con CAR-T cuestan cientos de miles de euros y la incorporaci¨®n de la biolog¨ªa sint¨¦tica no los va a abaratar a corto plazo. A la larga, seg¨²n comenta Altan-Bonnet, podr¨ªa hacerlo: ¡°Uno de los grandes problemas de los CAR-T es que tienes que hacer muchos, porque tienen una actividad d¨¦bil. Con la tecnolog¨ªa que hemos visto en estos art¨ªculos se podr¨ªa mejorar la calidad y, quiz¨¢, no se necesitar¨ªa producir tantos y eso abaratar¨ªa el proceso¡±.

Como se observ¨® durante la crisis del coronavirus, la acumulaci¨®n de conocimiento y la posibilidad de combinar disciplinas en la b¨²squeda de soluciones m¨¦dicas, puede alcanzar en a?os objetivos que antes requer¨ªan d¨¦cadas. Entonces, una tecnolog¨ªa como la del ARN mensajero, dise?ada como vacuna para el c¨¢ncer, se pudo reorientar a combatir una pandemia. Los inmun¨®logos pueden sumar sus esfuerzos al de f¨ªsicos que elaboran modelos que ahorran tiempo de pruebas de nuevas tecnolog¨ªas o a las inteligencias artificiales para acortar el tiempo que hay entre un ensayo con ratones de laboratorio y el uso en humanos. En este caso, Khalil explica que la ingenier¨ªa de c¨¦lulas inmunitarias puede ayudar a ¡°tratar enfermedades autoinmunes¡± y la posibilidad de elegir cu¨¢ndo se activa un medicamento que ya est¨¢ dentro del paciente tiene potencial para mejorar terapias g¨¦nicas frente a enfermedades hormonales o del h¨ªgado. Para Lim, adem¨¢s de destacar las posibilidades que ofrece la liberaci¨®n de interleuquina 2 localizada en otros tumores s¨®lidos, el uso de c¨¦lulas para transportar terapias ¡°puede ser ¨²til en enfermedades autoinmunes, neuroinflamatorias y fibrosis¡±.

?lvarez-Vallina cree que este tipo de tecnolog¨ªas llegar¨¢n ¡°relativamente r¨¢pido¡± a los enfermos comunes, ¡°con estas tecnolog¨ªas de biolog¨ªa sint¨¦tica u otros similares¡± porque ¡°las terapias CAR-T funcionan relativamente bien, pero tienen limitaciones como las toxicidades o su aplicaci¨®n a tumores s¨®lidos¡±. No obstante, no ve probable que estas terapias celulares avanzadas vayan a sustituir totalmente los f¨¢rmacos que se utilizan hoy, como la quimioterapia o los medicamentos dirigidos. ¡°En el futuro habr¨¢ un tratamiento cada vez m¨¢s personalizado y se incorporar¨¢n las nuevas tecnolog¨ªas, pero tendr¨¢ mucha importancia la combinaci¨®n de agentes, tambi¨¦n de los que utilizamos ahora¡±, concluye.

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