CAR-T, la terapia contra el c¨¢ncer que parec¨ªa ciencia ficci¨®n y ya salva vidas

Joan Gel, un hombre de 67 a?os vecino de Matar¨® (Barcelona), contaba en este peri¨®dico el pasado diciembre c¨®mo hab¨ªa salvado la vida gracias a unos innovadores tratamientos contra el c¨¢ncer. Gel padeci¨® durante los ¨²ltimos 12 a?os mieloma m¨²ltiple, un tipo de tumor de la sangre, del que fue tratado en el Hospital Cl¨ªnic de Barcelona con una terapia experimental junto con otros 30 pacientes que se hab¨ªan quedado sin opciones. A todos ellos se les extrajo sangre para obtener sus linfocitos T (un tipo de c¨¦lulas que nos defienden de todo tipo de amenazas, como infecciones o tumores) y modificarlos con ingenier¨ªa gen¨¦tica. Se pretend¨ªa mejorar sus propios gl¨®bulos blancos para que fuesen capaces de reconocer las c¨¦lulas cancerosas que provocaban el mieloma. De esos pacientes, 18 (un 60%) experimentaron una remisi¨®n completa, aunque no necesariamente indefinida, de la enfermedad.

Las grandes innovaciones no suelen confundirse con la ciencia ficci¨®n cuando por fin llegan a los enfermos, pero este tipo de tratamientos, conocidos como CAR-T (c¨¦lulas T con receptores quim¨¦ricos para ant¨ªgenos), lo habr¨ªan parecido hace unas d¨¦cadas. Carl June, cient¨ªfico de la Universidad de Pensilvania y uno de los pioneros en este tipo de terapias, comenz¨® a pensar en hacerlas realidad despu¨¦s de que a su esposa le diagnosticaran c¨¢ncer ov¨¢rico, en 1996. Hace unos d¨ªas, June present¨® junto a varios colaboradores un art¨ªculo en la revista Nature con el resultado del seguimiento durante una d¨¦cada de dos de sus primeros pacientes, Bill Ludwig y Doug Olson, tratados por primera vez en 2010. Pese a las reticencias para utilizar la palabra cuando se habla de c¨¢ncer, el m¨¦dico los consider¨® curados.

El trabajo de las ¨²ltimas dos d¨¦cadas de multitud de grupos de investigaci¨®n, primero en EE UU y despu¨¦s en otros pa¨ªses, ha convertido estas terapias antes experimentales en una oportunidad para cada vez m¨¢s pacientes. El tratamiento experimental que salv¨® la vida a Ludwig y Olson se convirti¨® en 2017 en la primera CAR-T aprobada para uso comercial en EE UU y despu¨¦s en Espa?a. Desarrollada por la farmac¨¦utica Novartis, hoy se conoce como Kymriah.

De momento, como muchos tratamientos contra el c¨¢ncer en sus inicios, est¨¢n demostrando su utilidad sobre todo en tumores de la sangre, como leucemias o linfomas, y principalmente en personas que ya hab¨ªan agotado otras opciones terap¨¦uticas. Esto sucedi¨® con las quimioterapias o las terapias dirigidas que ahora se aplican de forma masiva y como primera opci¨®n en todo tipo de tumores. En Espa?a, desde 2019, se han aprobado menos de 500 tratamientos de CAR-T, una cifra ¨ªnfima ante los m¨¢s de 270.000 tumores diagnosticados anualmente. Sin embargo, el ¨¦xito de estos primeros a?os hace que ya se busque ampliar su uso.

Joaqu¨ªn Mart¨ªnez, jefe de la Unidad de Investigaci¨®n Cl¨ªnica de Tumores Hematol¨®gicos del CNIO-Hospital 12 de Octubre de Madrid, que ha participado en estudios internacionales para ampliar las indicaciones de estos productos, explica que uno de los pasos para extender el uso ¡°es adelantar el momento en que se aplica, porque los linfocitos est¨¢n m¨¢s sanos y los resultados ser¨¢n mejores¡±.

Adem¨¢s, se busca que las CAR-T tambi¨¦n funcionen en tumores s¨®lidos, como los de colon o mama, mucho m¨¢s frecuentes pero tambi¨¦n mucho m¨¢s complejos desde el punto de vista gen¨¦tico o biol¨®gico. ¡°En total, entre el 40% y el 60% de los tumores hematol¨®gicos, quiz¨¢ no en primera l¨ªnea, pero en alg¨²n momento, podr¨¢n recibir este tipo de terapias¡±, apunta Felipe Prosper, director del ?rea de Terapia Celular de la Cl¨ªnica Universidad de Navarra. ¡°Tendr¨¢n un alto consumo en estas enfermedades minoritarias, pero, si logr¨¢semos trasladarlo a tumores s¨®lidos, los n¨²meros ser¨ªan muy superiores y complejos de manejar¡±, a?ade.

Prosper hace referencia a un problema com¨²n a muchas de las terapias avanzadas de m¨¢s ¨¦xito en la medicina moderna, entre las que las CAR-T est¨¢n a la cabeza.

Tanto Kymriah de Novartis como Yescarta de Gilead, las dos terapias de este tipo aprobadas en Espa?a para uso comercial, tienen un coste de m¨¢s de 300.000 euros por paciente. Pero incluso las desarrolladas por los propios hospitales, como la mencionada anteriormente del Hospital Cl¨ªnic, se acercan a los 100.000 euros por tratamiento, debido, entre otras cosas, a que su creaci¨®n tiene algo de artesanal y requiere un personal con una formaci¨®n muy espec¨ªfica. Los retos cient¨ªficos y tecnol¨®gicos, pero tambi¨¦n pol¨ªticos y administrativos, que quedan por delante son considerables.

¡°Entre el 40% y el 60% de los tumores hematol¨®gicos, en alg¨²n momento, podr¨¢n recibir este tipo de terapias¡±

Felipe Prosper, director del ?rea de Terapia Celular de la Cl¨ªnica Universidad de Navarra

Seg¨²n los datos del ¨²ltimo informe sobre el plan para el abordaje de las terapias avanzadas publicado por el Ministerio de Sanidad, en junio de 2021, de las 497 solicitudes de tratamiento con CAR-T desde que llegaron a Espa?a en 2019, se han aprobado 435, casi un 90%. Sin embargo, solo 244 de los pacientes que obtuvieron el visto bueno recibieron la terapia. En un tipo de pacientes que suelen estar ya muy enfermos, el tiempo en el que se desarrolla el proceso, tanto administrativo como t¨¦cnico, puede significar la diferencia entre la vida y la muerte y ese es otro de los espacios en el que los expertos ven lugar para la mejora. ¡°Ahora, en Espa?a, desde que se aprueba el tratamiento hasta que se introducen de nuevo las c¨¦lulas se tarda alrededor de 60 d¨ªas. Reducir ese tiempo es muy importante, porque con las CAR-T el tiempo tiene un impacto muy relevante en la respuesta posterior¡±, se?ala Mart¨ªnez.

Para lograr que los f¨¢rmacos innovadores no supongan un coste tan elevado para el sistema de salud, el Gobierno ha negociado un sistema de riesgos compartidos con las farmac¨¦uticas, mediante el cual el precio total del producto solo se paga si se alcanzan unos resultados determinados. Adem¨¢s, algunos expertos recuerdan que otros tratamientos contra el c¨¢ncer pueden costar m¨¢s de 100.000 euros por paciente. El coste supone un reto claro para ampliar las terapias innovadoras, pero los m¨¦dicos creen que es imprescindible valorarlas por lo que aportan.

Desde Gilead, una de las dos farmac¨¦uticas que comercializan las CAR-T en Espa?a, la hemat¨®loga Regina Quiroga, su directora m¨¦dica de terapia celular, destaca ¨¦xitos como los presentados recientemente por su compa?¨ªa en el ¨²ltimo congreso de la Sociedad Americana de Hematolog¨ªa. ¡°En linfoma difuso de c¨¦lulas B grandes, en pacientes que antes ten¨ªan una esperanza de seis meses, ahora hemos visto que casi el 50% [el 42,6%] est¨¢n vivos¡±, subraya. Ahora, en su opini¨®n, es el momento de llevar tratamientos como estos a l¨ªneas de tratamiento anteriores y que se puedan aplicar en m¨¢s hospitales. Hasta ahora, solo nueve en Espa?a pueden hacerlo.

Quiroga no se aventura a adelantar desarrollos tecnol¨®gicos previstos en compa?¨ªas como la suya para abaratar costes y hacer m¨¢s asequibles estas terapias, pero hay grupos en todo el mundo que trabajan en esa direcci¨®n. Prosper cuenta que con su equipo est¨¢ buscando alternativas a la ingenier¨ªa gen¨¦tica necesaria para modificar los linfocitos T. Ahora, se emplean virus como medio para transportar al interior de las c¨¦lulas las modificaciones necesarias para que ataquen a los tumores. El equipo de la Cl¨ªnica Universidad de Navarra quiere cambiar ese veh¨ªculo por transposones, secuencias de ADN que de forma natural son capaces de cambiar su lugar en el genoma y que, producidas sint¨¦ticamente, sirven para introducir secuencias gen¨¦ticas en los linfocitos para hacerlos capaces de atacar a las c¨¦lulas tumorales. Seg¨²n Prosper, esta tecnolog¨ªa, si se demuestra efectiva, puede mejorar el perfil de seguridad y abaratar el proceso.

Entre los trabajos en el futuro de estas terapias celulares y otras similares tambi¨¦n tiene un papel fundamental el incremento del perfil de seguridad al tiempo que se aumenta la potencia y se avanza hacia su aplicaci¨®n en tumores s¨®lidos. ¡°Hay pocas dianas para las CAR-T que te permitan crear una terapia celular que ataque al tumor y no da?e al tejido sano. Las toxicidades son una limitaci¨®n¡±, se?ala Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunolog¨ªa de Tumores del Instituto de Oncolog¨ªa Vall d¡¯Hebron, en Barcelona.

En 2011, Emily Whitehead, una ni?a de seis a?os con leucemia, sufri¨® una reca¨ªda tras 16 meses de quimioterapia y fue una de las primeras personas en recibir CAR-T. Entonces, la respuesta de su sistema inmune estuvo a punto de matarla, pero pudo ser controlada con tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que entonces se utilizaba para la artritis. Si el caso de Emily hubiese acabado mal, como sucedi¨® en algunos de los primeros intentos de aplicar terapias g¨¦nicas, el campo de las CAR-T podr¨ªa haberse estancado durante al menos diez a?os.

Este control de las toxicidades ser¨¢ clave en el ¨¦xito del salto a los tumores s¨®lidos. En el VHIO, Gros y su equipo trabajan con TIL (linfocitos que infiltran el tumor, de sus siglas en ingl¨¦s), una t¨¦cnica con similitudes a las CAR-T. ¡°Nosotros extraemos los linfocitos T que se han infiltrado en un tumor y hacemos un cribaje para ver cu¨¢les reconocen mejor al tumor o algunas mutaciones¡±, explica. Despu¨¦s, esas c¨¦lulas especialmente capacitadas para la lucha contra el c¨¢ncer se multiplican y se vuelven a infundir en el paciente. ¡°Es un tratamiento que a¨²n es experimental, pero tiene resultados interesantes en melanoma y en algunos casos de c¨¢ncer de mama¡±, concluye. Esta t¨¦cnica, creada por el cirujano del Instituto Nacional del C¨¢ncer de EE UU, otro de los pioneros de las CAR-T, ha mostrado resultados espectaculares, como el de Judy Perkins. En 2014, esta mujer estadounidense ten¨ªa un c¨¢ncer de mama con met¨¢stasis y los m¨¦dicos no le daban m¨¢s de dos meses de vida. Hoy sigue viva.

Gros y otros m¨¦dicos en la vanguardia de esta revoluci¨®n en el tratamiento del c¨¢ncer creen que es importante que los pacientes ¡°sepan que estas opciones existen¡±, aunque advierten tambi¨¦n de que esto est¨¢ empezando y los resultados espectaculares como los de Perkins, Ludwig y Olson a¨²n son excepcionales. Pero la historia de la lucha contra el c¨¢ncer da motivos para la esperanza. En los a?os sesenta, una parte importante de la comunidad m¨¦dica consideraba una aberraci¨®n tratar con quimioterapia a los enfermos de c¨¢ncer. En los setenta, con los primeros tratamientos disponibles, m¨¢s del 50% de los ni?os diagnosticados de tumores de la sangre sobreviv¨ªan y hoy la cifra de supervivencia cinco a?os despu¨¦s del diagn¨®stico supera el 80%. Muchos de esos ni?os, protagonistas de aquella primera revoluci¨®n en la oncolog¨ªa, son los mejores testigos de su ¨¦xito.

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