La mujer curada con edici¨®n gen¨¦tica: ¡°Mis superc¨¦lulas me han cambiado la vida¡±

Hace m¨¢s de cuatro a?os, la estadounidense Victoria Gray recibi¨® una llamada telef¨®nica que le cambi¨® la vida. Era su hemat¨®logo, que le ofrec¨ªa entrar en un ensayo cl¨ªnico con un medicamento experimental. Gray, de 37 a?os, tiene anemia de c¨¦lulas falciformes, la enfermedad gen¨¦tica m¨¢s frecuente del mundo. Cada a?o nacen unos 300.000 beb¨¦s con esta dolencia provocada por una mutaci¨®n que hace que los gl¨®bulos rojos no sean redondos, sino en forma de media luna. Estas afiladas c¨¦lulas sangu¨ªneas s...

Hace m¨¢s de cuatro a?os, la estadounidense Victoria Gray recibi¨® una llamada telef¨®nica que le cambi¨® la vida. Era su hemat¨®logo, que le ofrec¨ªa entrar en un ensayo cl¨ªnico con un medicamento experimental. Gray, de 37 a?os, tiene anemia de c¨¦lulas falciformes, la enfermedad gen¨¦tica m¨¢s frecuente del mundo. Cada a?o nacen unos 300.000 beb¨¦s con esta dolencia provocada por una mutaci¨®n que hace que los gl¨®bulos rojos no sean redondos, sino en forma de media luna. Estas afiladas c¨¦lulas sangu¨ªneas se atascan en los vasos y provocan un dolor paralizante por todo el cuerpo, da?os cr¨®nicos en muchos ¨®rganos y un gran riesgo de morir de un infarto cerebral. A Gray le dieron siete a?os de vida al nacer.

Durante la gestaci¨®n, el gen que domina la producci¨®n de hemoglobina, la prote¨ªna que transporta el ox¨ªgeno por la sangre, funciona a la perfecci¨®n. Pero tras el nacimiento, ese gen se apaga y comienza a funcionar otro que producir¨¢ hemoglobina durante el resto de la vida; y es ese el que tiene la mutaci¨®n que provoca la enfermedad.

En julio de 2019, Gray se convirti¨® en la primera paciente que recib¨ªa una nueva terapia para su enfermedad basada en la edici¨®n gen¨¦tica con CRISPR. Esta revolucionaria tecnolog¨ªa inventada en 2012 permite corregir errores en el libro de instrucciones de 3.000 millones de letras de ADN que componen el genoma de un ser humano.

El nuevo tratamiento consisti¨® en extraer c¨¦lulas madre sangu¨ªneas de la m¨¦dula ¨®sea de Gray, aislarlas en el laboratorio y usar las tijeras moleculares de CRISPR para cortar su genoma justo en la posici¨®n del gen BCL11A. Este es el interruptor que apaga la producci¨®n de hemoglobina fetal tras el nacimiento. Autom¨¢ticamente, las c¨¦lulas repararon el corte en el genoma uniendo sus extremos de nuevo, pero el gen hab¨ªa quedado inhabilitado.

En este momento lleg¨® lo m¨¢s duro: matar todas las c¨¦lulas sangu¨ªneas enfermas de la m¨¦dula ¨®sea de la paciente con quimioterapia. Luego los m¨¦dicos trasfundieron a la mujer sus propias c¨¦lulas editadas. En unas semanas, una nueva generaci¨®n de gl¨®bulos rojos cargados de hemoglobina fetal sana anid¨® y se multiplic¨® por su organismo.

Casi cuatro a?os despu¨¦s, Gray siente que tiene una nueva vida por delante. ¡°Ya no siento dolores ni me han tenido que ingresar en el hospital, cuando antes me tocaba cada pocos meses¡±. Por primera vez se ve capaz de cuidar de sus cuatro hijos sin ayuda y buscar un trabajo a jornada completa.

Esta semana Gray acudi¨® a explicar su caso en el III Congreso Internacional de Edici¨®n del Genoma Humano, celebrado en Londres. Cientos de expertos en el campo se levantaron de sus asientos y le rindieron una cerrada ovaci¨®n tras su emocionante intervenci¨®n. ¡°Gracias a mis superc¨¦lulas¡±, explic¨® con la voz casi rota, ¡°mi vida ha cambiado por completo¡±. Es lo m¨¢s parecido a una curaci¨®n que se ha visto desde que se descubri¨® esta enfermedad, hace 113 a?os.

Decenas de personas en varios pa¨ªses han participado en los ensayos cl¨ªnicos con esta terapia, desarrollada por las farmac¨¦uticas Vertex y CRISPR Therapeutics. Y hay en camino varias similares contra la anemia falciforme y la betatalasemia, otra dolencia sangu¨ªnea de origen gen¨¦tico que condena a recibir transfusiones de por vida. Se espera que estos f¨¢rmacos se aprueben en Estados Unidos este mismo a?o y que un tiempo despu¨¦s lleguen a Europa.

F¨¢rmacos muy caros

Estos tratamientos estar¨¢n entre los m¨¢s caros del mundo. Su precio rondar¨¢ los tres millones de d¨®lares (unos 2,8 millones de euros) a lo que hay que sumar el coste de varios meses de ingreso hospitalario, transfusiones, quimioterapia. Es muy dudoso que un producto as¨ª llegue donde se dan m¨¢s del 90% de casos de anemia falciforme: ?frica e India, con al menos seis millones de enfermos en total ¡ªaunque otras estimaciones calculan m¨¢s de 20 millones¡ª.

Durante muchas generaciones, la evoluci¨®n ha favorecido que estas sean las zonas m¨¢s afectadas porque la mutaci¨®n de la anemia tiene una ventaja: reduce el riesgo de malaria. Hasta el 80% de los ni?os con anemia falciforme de ?frica Subsahariana mueren a los pocos a?os de vida. Y en todo el continente africano, solo tres pa¨ªses tienen la infraestructura necesaria para aplicar estas nuevas terapias: Nigeria, Tanzania y Sud¨¢frica.

Tambi¨¦n es dif¨ªcil pensar c¨®mo llegar¨¢n estos tratamientos a muchos pacientes de pa¨ªses desarrollados, en especial aquellos donde no hay sanidad universal. Gray, por ejemplo, teme por sus futuros nietos, que podr¨ªan heredar la enfermedad. ¡°Yo espero que estas terapias tan caras puedan ser m¨¢s asequibles para ayudar a gente como yo. Si no, ?qu¨¦ sentido tiene haberlas desarrollado?¡±, explica.

La poblaci¨®n negra en Estados Unidos, descendiente de esclavos africanos, es la que sufre mayoritariamente esta anemia, con unos 100.000 afectados. En Am¨¦rica Latina hay 85.000, y en Europa, unos 40.000.

El m¨¦dico e investigador de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) Mathew Porteus fue uno de los primeros en demostrar que la edici¨®n gen¨¦tica corrige suficientes c¨¦lulas sangu¨ªneas como para curar a los pacientes de anemia falciforme. ¡°Este producto se ha probado en Estados Unidos y ha funcionado all¨ª, pero probablemente habr¨¢ que simplificarlo, industrializarlo y cambiar la forma de administraci¨®n si queremos llevarlo a otras partes del mundo¡±, reconoce. Su gran esperanza es la India, un pa¨ªs donde se ha reducido dr¨¢sticamente el coste de otras terapias muy caras en los pa¨ªses desarrollados. ¡°La India tiene toda la tecnolog¨ªa necesaria para reducir el precio¡±, explica.

Pero Gautam Gondre, presidente de las asociaciones de pacientes de anemia falciforme en la India, es muy esc¨¦ptico. En los ¨²ltimos 40 a?os se ha demostrado que la hidroxiurea es el tratamiento m¨¢s efectivo para aliviar los s¨ªntomas de la anemia falciforme. El coste mensual de esta medicina es de unos 30 euros. ¡°Si en mi pa¨ªs mis dos hijos no pueden acceder a este f¨¢rmaco, ?c¨®mo van a tener acceso a la terapia con CRISPR?¡±, clam¨® Gondre durante su intervenci¨®n.

Alexis Thompson, del Hospital Infantil de Filadelfia, explic¨® que las terapias de edici¨®n gen¨¦tica para dolencias hematol¨®gicas no est¨¢n exentas de riesgos y tienen un efecto secundario grave: la infertilidad. Los datos muestran que cuanto m¨¢s j¨®venes son los pacientes, mejor parecen responder al tratamiento. Pero la quimioterapia a menudo les deja est¨¦riles.

Dan Bauer, del Hospital Infantil de Boston, otro de los pioneros de estas terapias, cree que hace falta m¨¢s seguimiento antes de proclamar que se ha curado la enfermedad. El investigador explic¨® que los datos disponibles muestran que hay una correcci¨®n del 45% de las c¨¦lulas sangu¨ªneas y que eso es suficiente para que remitan las crisis y el dolor caracter¨ªstico de la enfermedad. Pero ?hasta cu¨¢ndo? Nadie lo sabe.

El futuro de la edici¨®n gen¨¦tica

Por el momento, estas terapias funcionan bien con dolencias gen¨¦ticas de la sangre, que permiten extraer c¨¦lulas madre, editarlas en el laboratorio y comprobar si se ha corregido el defecto antes de inyect¨¢rselas al paciente. Esto no es posible cuando la enfermedad afecta a un ¨®rgano s¨®lido. Ese es uno de los grandes objetivos para la edici¨®n gen¨¦tica en el futuro porque abaratar¨ªa mucho su coste. Los intentos de curar una enfermedad gen¨¦tica del h¨ªgado con una inyecci¨®n directa de CRISPR han mostrado resultados prometedores contra una enfermedad rara de origen gen¨¦tico. El objetivo para los pr¨®ximos a?os es conseguir tratar ¨®rganos como el coraz¨®n y el cerebro o reducir los niveles de colesterol malo.

Adem¨¢s, hay al menos dos nuevas tecnolog¨ªas de edici¨®n gen¨¦tica mucho m¨¢s vers¨¢tiles y precisas que van m¨¢s all¨¢ de los simples cortes en el ADN con CRISPR. Ambas han sido desarrolladas por el laboratorio de David Liu, de la Universidad de Harvard, quien tambi¨¦n particip¨® en el congreso. La edici¨®n de bases, que ya se est¨¢ probando en pacientes, permite reemplazar una letra de ADN del genoma por otra, corrigiendo mutaciones. Y m¨¢s all¨¢ va la edici¨®n de calidad (prime editing), que se est¨¢ ensayando en animales y que permite corregir secuencias m¨¢s largas sin introducir errores adicionales.

Durante su intervenci¨®n, Liu se mostr¨® optimista ante estas nuevas tecnolog¨ªas. ¡°Tras un trabajo cient¨ªfico de m¨¢s de 70 a?os, editar nuestro genoma es una de las capacidades m¨¢s importantes que ha conseguido nuestra especie y nos puede permitir dejar de estar condenados por las erratas de nuestro genoma¡±.

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