Una nueva t¨¦cnica modifica el ADN humano con precisi¨®n r¨¦cord

Al qu¨ªmico californiano David Liu le prohibieron la entrada en el casino del hotel MGM Grand, en Las Vegas, cuando ten¨ªa 29 a?os. Ganaba demasiado dinero apostando en la mesa del blackjack, el juego de cartas en el que hay que sumar una puntuaci¨®n lo m¨¢s cercana a 21, pero sin pasarse. Triunfaba utilizando ¡°matem¨¢ticas simples¡±, seg¨²n asegur¨® por entonces en una entrevista con la revista de su universidad, la de Harvard, en EE UU. Hoy, Liu es uno de los mejores cient¨ªficos del planeta. Y acaba de descubrir una nueva t¨¦cnica para modificar con una precisi¨®n sin precedentes la informaci¨®n gen¨¦tica de los seres vivos.

Las c¨¦lulas humanas tienen su manual de instrucciones escrito con cuatro letras (ATTGCTGAA¡­) en dos metros de ADN plegados de manera asombrosa. Las herramientas de edici¨®n gen¨¦tica, como la t¨¦cnica CRISPR que ha revolucionado los laboratorios desde 2012, son capaces de buscar una secuencia concreta de letras y cortarla de manera espec¨ªfica con una especie de tijeras moleculares, insertando nueva informaci¨®n como si fuera un procesador de textos. El problema es que, a menudo, la operaci¨®n falla y se generan mutaciones no deseadas. Como resultado, la mayor parte de las 75.000 variantes gen¨¦ticas humanas asociadas a enfermedades no se pueden corregir actualmente en el laboratorio, seg¨²n los c¨¢lculos del equipo de Liu. Su m¨¦todo, afirman, puede reparar el 89%.

"Es una propuesta disruptiva que obligar¨¢ a revisar las posibilidades terap¨¦uticas de la edici¨®n gen¨¦tica", opina el genetista Llu¨ªs Montoliu

La t¨¦cnica, bautizada prime editing (¡°edici¨®n de calidad¡±), es ¡°elegante y fascinante¡±, en palabras del genetista Llu¨ªs Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa, en Madrid. ¡°Estamos ante una propuesta disruptiva, algo nuevo, que no exist¨ªa y que obligar¨¢ a revisar las posibilidades terap¨¦uticas derivadas de la edici¨®n gen¨¦tica¡±, celebra. El equipo de Liu publica hoy en la revista Nature los resultados de 175 experimentos en c¨¦lulas humanas en el laboratorio, incluyendo la correcci¨®n de las causas gen¨¦ticas de trastornos como la anemia de c¨¦lulas falciformes y la enfermedad de Tay-Sachs.

En una c¨¦lula, las instrucciones contenidas en el ADN se traducen a otro lenguaje, el ARN, como paso intermedio para dirigir la fabricaci¨®n de prote¨ªnas, por ejemplo la hemoglobina que transporta el ox¨ªgeno en la sangre o los anticuerpos que defienden al organismo del ataque de virus y bacterias. En la t¨¦cnica CRISPR habitual, los cient¨ªficos dise?an una mol¨¦cula de ARN complementaria a la secuencia de ADN que quieren editar y a?aden una prote¨ªna Cas9, que act¨²a como unas tijeras. Esta m¨¢quina molecular es capaz de encontrar el tramo de ADN deseado y cortarlo, a?adiendo si es preciso otro fragmento de ADN con nueva informaci¨®n sintetizada por los cient¨ªficos.

La estrategia de David Liu es diferente. El californiano, seg¨²n explica Montoliu, ha inventado ¡°una nueva prote¨ªna quim¨¦rica¡±, que utiliza una variante de las tijeras Cas9 capaz de cortar una sola de las dos cadenas que forman la caracter¨ªstica doble h¨¦lice del ADN, evitando as¨ª mutaciones indeseadas.

Para dirigir su m¨¢quina molecular a un lugar concreto del genoma, Liu utiliza una gu¨ªa de ARN y ¡°nada menos que una transcriptasa reversa, una prote¨ªna que usan fundamentalmente los virus para copiar su ARN en ADN, invirtiendo el flujo can¨®nico de la informaci¨®n gen¨¦tica, que parte del ADN y se copia a ARN, para acabar convirti¨¦ndose en una prote¨ªna¡±, detalla Montoliu. ¡°La gu¨ªa de ARN en este caso se extiende y tiene un extremo nuevo, m¨¢s largo, que es usado como molde por la transcriptasa reversa para copiar nuevo ADN con la secuencia correcta, con la mutaci¨®n corregida¡±, a?ade el investigador. El prime editing escribe nueva informaci¨®n gen¨¦tica directamente en el genoma.

¡°Se necesita mucha m¨¢s investigaci¨®n en una amplia variedad de tipos celulares y organismos para entender mejor el prime editing y perfeccionarlo¡±, reconoce el equipo de Liu en su publicaci¨®n en la revista Nature. Montoliu tambi¨¦n es cauto, a la espera de que otros laboratorios del mundo ensayen la nueva herramienta. ¡°Esa ser¨¢ la prueba del nueve que nos dir¨¢ si este procedimiento innovador para editar genomas va a tener posibilidades y recorrido terap¨¦utico o si se va a quedar como una m¨¢s de las decenas de propuestas con variantes alternativas de CRISPR que conocemos cada semana¡±, zanja.

El a?o pasado nacieron en China los dos primeros beb¨¦s cuyo genoma fue modificado para que fuesen inmunes al virus del sida. Este avance logrado por el pol¨¦mico cient¨ªfico He Jiankui fue recibido con alarma por la comunidad cient¨ªfica porque la t¨¦cnica de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR a¨²n no es perfecta y puede generar mutaciones no deseadas en otras partes del genoma. El equipo de Liu ha demostrado en l¨ªneas celulares de laboratorio que el prime editing genera menos errores de edici¨®n en los lugares a los que va dirigido, aunque no ha analizado si hay errores fuera de sitio, advierte Hilary Sheppard, bi¨®loga molecular de la Universidad de Auckland (Australia) en opiniones recogidas por Science Media Centre. ¡°Este es un avance fascinante que podr¨ªa solucionar algunos de los problemas actuales de la edici¨®n gen¨¦tica, aunque a¨²n queda tiempo hasta demostrar que puede corregir errores en el tipo de c¨¦lulas esperado y en contextos cl¨ªnicos¡±, explica la investigadora.