Una nueva t¨¦cnica de edici¨®n gen¨¦tica corrige enfermedades en c¨¦lulas humanas

Desde hace m¨¢s de 3.000 millones de a?os, un sinf¨ªn de combinaciones y repeticiones de las mismas cuatro letras han bastado para dar lugar a todos los seres vivos del planeta. Los humanos somos los ¨²nicos que hemos desarrollado un cerebro capaz no solo de entender el funcionamiento b¨¢sico de ese abecedario gen¨¦tico compuesto por las cuatro bases del ADN ¡ªadenina, guanina, timina y citosina, o A, G, T, C¡ª sino reescribirlo gracias a la herramienta de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR. Esta ya se ha aplicado para corregir defectos gen¨¦ticos en embriones humanos y se est¨¢ estudiando en pacientes con c¨¢ncer de pulm¨®n y otros tumores.

Hoy se publican los detalles de dos nuevas versiones de ese editor de textos gen¨¦tico que perfeccionan la capacidad de los humanos para reescribir el genoma de los seres vivos sin introducir erratas que podr¨ªan generar mutaciones peligrosas.

El primer trabajo lo encabeza Feng Zhang, un investigador estadounidense de origen chino que fue el primero en aplicar el CRISPR en c¨¦lulas de mam¨ªferos y que actualmente es uno de los tres nombres m¨¢s importantes en este campo, junto a las dos mujeres que desarrollaron la t¨¦cnica, Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier. Los tres est¨¢n involucrados en una batalla legal por controlar patentes sobre esta tecnolog¨ªa.

El equipo de Zhang en el Instituto Tecnol¨®gico de Massachusetts ha desarrollado una versi¨®n de CRISPR capaz de modificar el ARN, el ¨¢cido nucleico que lee y transcribe las instrucciones escritas en el ADN para sintetizar las prote¨ªnas. Todas las versiones de este intermediario gen¨¦tico tambi¨¦n est¨¢n hechas de cuatro letras, las mismas del ADN menos el uracilo (U) en lugar de timina (T). Estas letras siempre se juntan en pares de bases, la A con la T y la G con la C. Muchas enfermedades raras de origen gen¨¦tico se desencadenan por una sola letra de ADN mal situada en la secuencia.

La nueva herramienta puede permitir "tratar muchas enfermedades en pr¨¢cticamente cualquier tipo de c¨¦lula", dice Zhang

La edici¨®n gen¨¦tica se inspira en el rudimentario sistema inmune con el que algunos microbios guardan en su genoma fragmentos del genoma de virus como si fuera un retrato robot que les permite identificarlos y lanzar contra ellos unas enzimas que cortan el ARN viral y lo desactivan. Zhang y su equipo han descrito un nuevo grupo de estas enzimas presentes en bacterias del g¨¦nero Prevotella, que incluye microbios que normalmente viven en los intestinos y la vagina. Los investigadores han desactivado la capacidad de esas enzimas ¡ªlas Cas 13b¡ª para cortar el ARN y le han a?adido otra prote¨ªna que cambia una base de adenina (A) por otra de inosina (I), que se lee como si fuera una guanina (G). Este nuevo sistema se pega selectivamente a secuencias determinadas de ARN y corrige una A por una G. Los cambios son solo temporales ¡ªduran lo que tarda el ARN en degradarse dentro de la c¨¦lula¡ª y reversibles, lo que no sucede con el CRISPR convencional que se aplica al ADN y que, una vez cambiado, se queda as¨ª para bien o para mal.

¡°Hasta ahora hemos conseguido desactivar genes, pero recuperar la funci¨®n de las prote¨ªnas es mucho m¨¢s complicado¡±, ha explicado Zhang en una nota de prensa de su instituci¨®n. ¡°Esta nueva capacidad de editar el ARN abre m¨¢s posibilidades de reparar esas funciones y tratar as¨ª muchas enfermedades en pr¨¢cticamente cualquier tipo de c¨¦lula¡±, a?ade.

En su estudio, publicado en Science, los investigadores han usado su editor, denominado Repair, para corregir en c¨¦lulas humanas mutaciones que causan anemia de Fanconi y un tipo de diabetes. El sistema tiene una tasa de ¨¦xito de entre el 20% y el 40% y el equipo ha reducido el n¨²mero de erratas que introduce en el ARN de m¨¢s de 18.000 a apenas 20.

El estudio ¡°anticipa una serie de aplicaciones muy interesantes desde el punto de vista de la investigaci¨®n b¨¢sica, pero tambi¨¦n su aplicaci¨®n para tratar enfermedades cong¨¦nitas, o para reproducir alelos, variantes protectoras de genes, por ejemplo corregir un oncog¨¦n mutado para evitar su activaci¨®n y que lance la transformaci¨®n tumoral¡±, considera Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa (CSIC), que no ha participado en la investigaci¨®n.

Ya es posible editar cualquiera de las cuatro letras del abecedario gen¨¦tico

Uno de los objetivos de Zhang es buscar nuevos tratamientos para las enfermedades mentales con una aproximaci¨®n similar a la que se usa para el c¨¢ncer o las dolencias cardiovasculares. El problema es que el nivel de conocimiento de esas dolencias es a¨²n mucho menor, como ¨¦l mismo ha explicado. Su nueva creaci¨®n podr¨ªa ayudar a entender mejor el cerebro y su funcionamiento. ¡°Por ahora esta ser¨ªa la ¨²nica herramienta para estudiar qu¨¦ sucede cuando una base de adenosina se transforma en inosina y estos cambios est¨¢n involucrados con el desarrollo del cerebro y la aparici¨®n del c¨¢ncer¡±, explica Marc G¨¹ell, experto en CRISPR e investigador de la Universidad Pompeu Fabra.

El segundo trabajo, publicado hoy en Nature, completa la caja de herramientas para modificar el ADN gracias a la primera versi¨®n de CRISPR capaz de transformar pares de bases de AT en GC, lo que permitir¨ªa corregir un cambio que es responsable de la mitad de todas las mutaciones patol¨®gicas conocidas, seg¨²n el trabajo. Adem¨¢s, esta nueva versi¨®n de CRISPR reduce la tasa de errores introducidos en el genoma de forma involuntaria del 10% al 0,1%. Los investigadores han demostrado su nueva tecnolog¨ªa corrigiendo dos dolencias sangu¨ªneas originadas por este tipo de mutaciones en c¨¦lulas humanas. Gracias a esta nueva herramienta ya es posible editar cualquiera de las cuatro letras del abecedario gen¨¦tico.