El enigma del alzh¨¦imer: su incidencia cae un 16% cada d¨¦cada sin que exista ning¨²n f¨¢rmaco

El cerebro que cre¨® las series Verano Azul y Farmacia de Guardia reposa en formol en un estante en el madrile?o barrio de Vallecas. El director Antonio Mercero vivi¨® con alzh¨¦imer los ¨²ltimos a?os de su vida, pero sigui¨® quedando con sus viejos amigos. Uno de ellos, el cineasta Jos¨¦ Luis Garci, record¨® en una entrevista que un d¨ªa Mercero les dijo: ¡°Me hace gracia lo que cont¨¢is, aunque no s¨¦ qui¨¦nes sois. Pero s¨¦ que os quiero mucho¡±. El creador, tras una d¨¦cada con demencia, falleci¨® en 2018 a los 82 a?os y don¨® su cerebro a la ciencia. Quer¨ªa que su materia gris ayudara a iluminar la conocida como ¡°gran epidemia silenciosa del siglo XXI¡±.

El pat¨®logo Alberto R¨¢bano camina entre cerebros con cari?o y respeto, como si los conociera a todos. Dirige el Banco de Tejidos de la Fundaci¨®n CIEN, con m¨¢s de un millar de ¨®rganos donados ¡ªincluido el de Antonio Mercero¡ª dedicados a la investigaci¨®n de las enfermedades neurol¨®gicas. El cient¨ªfico reflexiona sobre una gran paradoja: m¨¢s de un siglo despu¨¦s del descubrimiento del alzh¨¦imer, no se conocen sus causas y no existe ning¨²n tratamiento. Nada. Y, sin embargo, la incidencia est¨¢ cayendo en picado en los pa¨ªses ricos, a un ritmo del 16% cada d¨¦cada desde 1988, quiz¨¢ gracias a factores como la educaci¨®n y la salud cardiovascular, seg¨²n un estudio de la Universidad de Harvard (EE UU).

¡°No sabemos la causa del alzh¨¦imer y nunca la sabremos, porque no hay una causa, hay muchas¡±, afirma R¨¢bano. Hasta ahora, los cient¨ªficos se han centrado en dos grandes sospechosos. En los cerebros de las personas con alzh¨¦imer, una prote¨ªna, llamada beta amiloide, se amontona entre las neuronas. Y una segunda prote¨ªna, denominada tau, forma ovillos dentro de las c¨¦lulas cerebrales. Todav¨ªa no est¨¢ muy claro el papel de estas mol¨¦culas en la enfermedad. Pensar que estas prote¨ªnas son las responsables del alzh¨¦imer es como llegar a la escena de un crimen y creer que la sangre es la culpable del asesinato, en palabras del neur¨®logo David P¨¦rez, del Hospital 12 Octubre, en Madrid.

La b¨²squeda de un tratamiento, sin embargo, ha estado centrada en limpiar la beta amiloide del cerebro. Todos los f¨¢rmacos experimentales han fracasado hasta ahora, pero las autoridades de EE UU decidieron el 7 de junio autorizar el m¨¢s reciente, el aducanumab, fabricado por la farmac¨¦utica estadounidense Biogen con un precio de m¨¢s de 40.000 euros por paciente al a?o. Es la primera vez que se aprueba un tratamiento que ataca las supuestas causas del alzh¨¦imer: el aducanumab limpia la beta amiloide, pero no se ha demostrado que esto implique un beneficio cl¨ªnico para los pacientes. Todav¨ªa no se sabe si funciona.

R¨¢bano se detiene ante unos estantes que rompen la monoton¨ªa del banco de cerebros. ¡°Este es de un le¨®n marino que hac¨ªa un show disfrazado de vaquero en el Zoo de Madrid¡±, explica se?alando un bote. ¡°Este es de un rinoceronte blanco. Lo tuve que sacar yo con un hacha¡±, rememora mostrando otro recipiente. Los cerebros de los animales viejos que mueren en el zool¨®gico tambi¨¦n acaban en el archivo de R¨¢bano. Hay leones, ?¨²es, delfines, koalas, chimpanc¨¦s, jirafas. El investigador muestra la imagen de un cerebro de tigre siberiano lleno de prote¨ªna beta amiloide. ¡°En muchos mam¨ªferos vemos cambios de tipo alzh¨¦imer, pero no desarrollan la enfermedad¡±, explica.

El pat¨®logo cree que una de las razones hist¨®ricas del fracaso en la b¨²squeda de un tratamiento ha sido los errores en el diagn¨®stico. ¡°El alzh¨¦imer nunca est¨¢ solo. Nos tenemos que meter en la cabeza que no basta con diagnosticar el alzh¨¦imer¡±, explica R¨¢bano. En el mundo hay unos 50 millones de personas con demencia, el 65% de ellas con alzh¨¦imer, seg¨²n la Organizaci¨®n Mundial de la Salud. Pero hay otras formas de demencia, que a menudo aparecen mezcladas: la vascular, la de cuerpos de Lewy, las taupat¨ªas, la encefalopat¨ªa LATE. R¨¢bano invita a los ciudadanos a hacerse donantes de cerebro, para ayudar en la investigaci¨®n. Algunos ensayos cl¨ªnicos quiz¨¢ fallaron porque se probaron f¨¢rmacos contra el alzh¨¦imer en personas que no ten¨ªan solo alzh¨¦imer.

La neur¨®loga Raquel S¨¢nchez Valle, del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona, es optimista. ¡°Hemos cambiado de fase en la investigaci¨®n del alzh¨¦imer¡±, opina. Su equipo particip¨® en el Engage, un ensayo cl¨ªnico internacional con 1.650 pacientes para probar el pol¨¦mico aducanumab. Los resultados no fueron concluyentes, pero la investigadora subraya que la eliminaci¨®n de la prote¨ªna beta amiloide en el cerebro s¨ª mejor¨® los indicadores asociados a la muerte neuronal, aunque no se llegase a observar una mejor¨ªa clara en los pacientes. ¡°Necesitamos ensayos m¨¢s largos, de mucho m¨¢s tiempo¡±, explica.

El aducanumab es un anticuerpo monoclonal: son las defensas naturales de un anciano l¨²cido multiplicadas en el laboratorio. S¨¢nchez Valle recuerda que en los pr¨®ximos dos a?os habr¨¢ resultados de otros tres f¨¢rmacos experimentales similares: gantenerumab (de la compa?¨ªa suiza Roche), donanemab (de la estadounidense Lilly) y lecanemab (de la japonesa Eisai). ¡°No podemos pretender pasar de no tener nada a curar el alzh¨¦imer. El aducanumab es un primer paso. Y muchas veces el primer f¨¢rmaco que llega no es el que se queda¡±, se?ala la neur¨®loga.

Otros investigadores son m¨¢s esc¨¦pticos. El neur¨®logo Michael Greicius, director m¨¦dico del Centro para los Trastornos de la Memoria de la Universidad de Stanford (EE UU), cree que la aprobaci¨®n del aducanumab puede incluso obstaculizar la investigaci¨®n de otros tratamientos. ¡°Los pacientes estar¨¢n menos dispuestos a participar en ensayos cl¨ªnicos si ya est¨¢n tomando un nuevo medicamento aprobado que creen que funciona¡±, alerta. El investigador recuerda adem¨¢s que el aducanumab provoc¨® edemas cerebrales al 40% de los enfermos tratados con una dosis alta.

Joaquina Garc¨ªa del Moral, una maestra jubilada de Motril (Granada), ha participado en el otro gran experimento internacional del aducanumab, el llamado Emerge, tambi¨¦n con 1.650 pacientes. Sorprendentemente, mientras el ensayo Engage no observ¨® mejor¨ªa cl¨ªnica en los participantes, su gemelo Emerge s¨ª sugiri¨® una ralentizaci¨®n del 20% del deterioro cognitivo. A Garc¨ªa del Moral, de 66 a?os, le diagnosticaron el alzh¨¦imer cuando ten¨ªa 59. ¡°Se me olvidaban los nombres de los alumnos y me perd¨ªa con el coche o caminando¡±, recuerda. ¡°Tras cinco a?os de tratamiento con aducanumab llevo una vida normal y me siento capacitada para todo. A m¨ª me ha cambiado la vida. Yo no s¨¦ si esto es discutible, no soy cient¨ªfica¡±, afirma.

Su neur¨®logo, Eduardo Ag¨¹era, s¨ª deja la puerta abierta a otras explicaciones. ¡°Lo m¨¢s probable es que la mejor¨ªa de Joaquina sea atribuible al aducanumab, pero no es 100% seguro¡±, reconoce. Ag¨¹era, del Hospital Reina Sof¨ªa de C¨®rdoba, tambi¨¦n pide darle un margen al f¨¢rmaco. ¡°Si la alternativa es que no haya nada y dejar a las personas morir lentamente con una demencia y con el aducanumab s¨ª hay una peque?a esperanza, pues fenomenal¡±, opina.

Joaquina Garc¨ªa del Moral es miembro del Panel de Expertos de Personas con Alzh¨¦imer, impulsado por la Confederaci¨®n Espa?ola de Alzh¨¦imer (CEAFA). La organizaci¨®n presiona a las autoridades para que el aducanumab se apruebe tambi¨¦n en la Uni¨®n Europea. ¡°Este medicamento tiene que salir s¨ª o s¨ª en Europa. Somos muchos millones de enfermos los que necesitamos este f¨¢rmaco¡±, proclama la paciente.

La presidenta de la CEAFA, la soci¨®loga Cheles Cantabrana, explica que la confederaci¨®n recibi¨® ¡°con alegr¨ªa¡± la aprobaci¨®n del aducanumab en EE UU. ¡°El sufrimiento que provoca el alzh¨¦imer en las familias es muy grande y los costes son elevad¨ªsimos. Hay millones de personas sufriendo. Vamos a darles una oportunidad, ?o son pacientes de segunda?¡±, se pregunta Cantabrana, cuyos padres murieron con demencia. Su organizaci¨®n calcula que en Espa?a el alzh¨¦imer afecta a unos cinco millones de personas, entre pacientes y familiares cuidadores.

La Agencia Europea de Medicamentos ya est¨¢ estudiando los resultados del aducanumab para valorar su posible autorizaci¨®n en la UE. Y la pol¨¦mica est¨¢ garantizada, en opini¨®n del m¨¦dico C¨¦sar Hern¨¢ndez, de la Agencia Espa?ola de Medicamentos y Productos Sanitarios. ¡°Es una discusi¨®n que dar¨¢ mucho que hablar en Europa. Hay much¨ªsima controversia sobre si las placas de beta amiloide realmente reflejan el avance de la enfermedad¡±, afirma. De los 104 f¨¢rmacos experimentales que se est¨¢n probando en el mundo contra las supuestas causas del alzh¨¦imer, 16 est¨¢n enfocados a la prote¨ªna beta amiloide y otros 11 a la prote¨ªna tau.

En protesta por la aprobaci¨®n del aducanumab en EE UU, tres expertos dimitieron del comit¨¦ independiente que asesoraba a la agencia reguladora de los medicamentos estadounidense. El neur¨®logo David Knopman, de la Cl¨ªnica Mayo, fue uno de ellos. Antes de renunciar, hab¨ªa afirmado que era ¡°indefendible¡± autorizar un f¨¢rmaco sin beneficio cl¨ªnico claro tras 18 meses de tratamiento. ¡°En muchos aspectos, estamos ganando la guerra contra el alzh¨¦imer, pero en una lucha a tan largo plazo no vamos a ganar todas las batallas¡±, reflexiona.

Knopman ha puesto el foco en los ¨²ltimos a?os en ¡°el enigma de la menguante incidencia de la demencia¡±. El n¨²mero absoluto de casos aumenta, porque la esperanza de vida crece y cada vez hay m¨¢s personas de edad avanzada, pero el porcentaje con alzh¨¦imer en realidad est¨¢ disminuyendo. Incluso en las autopsias de cerebros donados se ven menos acumulaciones de prote¨ªna beta amiloide. Los pa¨ªses ricos, obsesionados con encontrar un f¨¢rmaco contra el alzh¨¦imer, han conseguido reducir un 16% la incidencia de la enfermedad cada d¨¦cada sin darse cuenta.

Una comisi¨®n organizada por la revista m¨¦dica The Lancet calcul¨® el a?o pasado que modificar una docena de factores de riesgo puede evitar o retrasar el 40% de las demencias. Las 12 variables son la falta de educaci¨®n, la hipertensi¨®n, la discapacidad auditiva, el tabaquismo, la obesidad, la depresi¨®n, la inactividad f¨ªsica, la diabetes, el aislamiento social, el consumo excesivo de alcohol, los golpes en la cabeza y la contaminaci¨®n atmosf¨¦rica. En Am¨¦rica Latina, el porcentaje prevenible de casos de demencia alcanza el 56%, seg¨²n los mismos autores.

Antonio Mercero dirigi¨® una pel¨ªcula sobre el alzh¨¦imer ¡ª?Y t¨² qui¨¦n eres? (2007)¡ª antes de sufrir ¨¦l mismo sus consecuencias. En la presentaci¨®n del filme, declar¨®: ¡°Es tremendo. En este momento cualquier persona te dice que tiene a su primo con alzh¨¦imer, otro tiene a su t¨ªo, otro a su padre. Es una cosa tremenda. Por todas partes aparece el alzh¨¦imer ya¡±. La Organizaci¨®n Mundial de la Salud calcula que el n¨²mero de personas con demencia se triplicar¨¢ y superar¨¢ los 150 millones en 2050. Evitando los factores de riesgo se podr¨ªan prevenir unos 40 millones de casos, sin necesidad de ning¨²n f¨¢rmaco milagroso. La neur¨®loga Raquel S¨¢nchez Valle, de 50 a?os, cree adem¨¢s que el tratamiento llegar¨¢ m¨¢s pronto que tarde. Los pa¨ªses del G-8 se comprometieron hace ocho a?os a tener una cura o una terapia efectiva contra la demencia en 2025. ¡°No tendremos una cura en 2025, pero s¨ª espero ver un tratamiento eficaz antes de jubilarme¡±, afirma la m¨¦dica. ¡°Y no ser¨¢ el aducanumab¡±.

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