El primer pangenoma humano revela 120 millones de letras m¨¢s en el ADN

Un hombre abri¨® un peri¨®dico el 23 de marzo de 1997 y cambi¨® el mundo para siempre. En una de las p¨¢ginas del diario estadounidense The Buffalo News hab¨ªa un anuncio llamativo: ¡°Se busca a 20 voluntarios para participar en el Proyecto Genoma Humano. [...] El resultado tendr¨¢ una enorme repercusi¨®n en el futuro progreso de la medicina¡±. Aquel lector acudi¨® a la llamada, don¨® unos mililitros de sangre y se incorpor¨® a un proyecto de 3.000 millones de d¨®lares que desemboc¨® en 2003 en el llamado genoma de referencia humano, compuesto al 70% por el ADN de aquel hombre, con retales de otras dos decenas de personas. Aquella informaci¨®n gen¨¦tica, efectivamente, cambi¨® la historia de la humanidad, pero era insuficiente, al excluir la diversidad de la especie humana. Un consorcio internacional publica este mi¨¦rcoles una alternativa m¨¢s sofisticada, elaborada con las secuencias gen¨¦ticas de 47 personas de diferentes regiones del planeta. Es el primer borrador del denominado pangenoma humano.

El genoma de una persona, su ADN, es el manual de instrucciones presente en cada una de sus c¨¦lulas. Es un texto de unos 3.055 millones de letras (ATGGCGAGT¡­), en el que cada letra es simplemente la inicial de un compuesto qu¨ªmico con diferentes cantidades de carbono, hidr¨®geno, ox¨ªgeno y nitr¨®geno. La G, por ejemplo, es la guanina: C?H?N?O. El genoma de dos personas coincide al 99,9%, pero ese 0,1% restante son millones de letras que hacen ¨²nico a un ser humano y que pueden esconder las claves de sus enfermedades. Si el genoma de referencia de 2003 es una secuencia lineal, el nuevo pangenoma humano se puede imaginar como un mapa de caminos en el que un genoma individual es un trayecto concreto, en palabras de Benedict Paten, bi¨®logo computacional de la Universidad de California en Santa Cruz (Estados Unidos) y uno de los l¨ªderes de la investigaci¨®n.

El borrador a?ade 119 millones de letras al modelo empleado hasta ahora. Los autores del trabajo, agrupados en el Consorcio Pangenoma Humano de Referencia, explican que la escasa diversidad del actual genoma de referencia ha provocado ¡°un efecto farola¡±, un fen¨®meno que debe su nombre al chiste del borracho que est¨¢ buscando las llaves de su casa en el suelo de una calle, de noche, bajo una farola encendida. Un polic¨ªa lo intenta ayudar y, tras unos minutos de b¨²squeda infructuosa, el agente pregunta al vecino ebrio si est¨¢ seguro de que ha perdido las llaves ah¨ª. ¡°No, se me han ca¨ªdo en el parque, pero es aqu¨ª donde hay luz¡±, responde el hombre. Los cient¨ªficos llevan dos d¨¦cadas buscando posibles variantes gen¨¦ticas donde era m¨¢s f¨¢cil mirar: dentro de los l¨ªmites del genoma de referencia, que adem¨¢s de ignorar la diversidad humana, estaba lleno de agujeros por la falta de precisi¨®n de la tecnolog¨ªa.

Benedict Paten y sus colegas han trabajado durante a?os en desarrollar nuevas herramientas, capaces de leer el ADN con una exactitud sin precedentes, con apenas un error cada 200.000 letras. Varios miembros del equipo tambi¨¦n han participado en el Consorcio T2T, que logr¨® hace un a?o la primera secuencia verdaderamente completa de un genoma humano. Hasta entonces solo se hab¨ªa conseguido leer el 92%. El restante 8% era como las piezas de cielo azul en un puzle: demasiado repetitivas como para encontrar f¨¢cilmente su posici¨®n.

Una medicina ¡°m¨¢s justa¡±

La genetista Karen Miga, de la Universidad de California en Santa Cruz, proclam¨® el martes en una rueda de prensa que la diversidad del pangenoma inicia una nueva era, ¡°m¨¢s justa¡±, en la medicina. Los 47 genomas incorporados por el momento proceden sobre todo de ?frica (24) y Am¨¦rica (16), incluyendo cuatro peruanos de Lima, otros cuatro colombianos de Medell¨ªn y ocho puertorrique?os. Seis genomas son asi¨¢ticos y solo uno es de Europa, un continente que ya est¨¢ sobrerrepresentado en las bases de datos gen¨¦ticas. El objetivo del equipo es alcanzar los 350 genomas completos en un solo pangenoma, que se publicar¨¢ a mediados del a?o 2024. El primer borrador se presenta este mi¨¦rcoles en la revista Nature.

El cient¨ªfico espa?ol Santiago Marco, que ha desarrollado algoritmos y herramientas de software para el pangenoma, explica la magnitud del desaf¨ªo t¨¦cnico. Las m¨¢quinas actuales no pueden leer un genoma del tir¨®n, sino que leen miles de millones de peque?os fragmentos de forma aleatoria y repetida. ¡°Ensamblar un genoma de una persona es como reconstruir un gran libro, con 3.000 millones de letras, poniendo en com¨²n p¨¢rrafos y p¨¢ginas desordenadas, como si de un gran puzle se tratara¡±, se?ala Marco, del Centro Nacional de Supercomputaci¨®n, en Barcelona. ¡°La construcci¨®n de un pangenoma de referencia puede requerir procesar 100 veces m¨¢s informaci¨®n¡±, advierte.

El bioinform¨¢tico Francisco Mart¨ªnez Jim¨¦nez utiliza en su d¨ªa a d¨ªa el genoma de referencia, como modelo para buscar alteraciones espec¨ªficas de los tumores de los pacientes del Vall d¡¯Hebron Instituto de Oncolog¨ªa, en Barcelona. El especialista explica que, si los ancestros del enfermo son, por ejemplo, de Sudam¨¦rica, ?frica o el sudeste asi¨¢tico, es ¡°mucho m¨¢s dif¨ªcil¡± detectar esas alteraciones, porque el genoma de referencia actual est¨¢ elaborado principalmente con ADN de personas de origen europeo. ¡°Que haya diversidad gen¨¦tica en el pangenoma es muy relevante, particularmente en el c¨¢ncer¡±, aplaude.

Mart¨ªnez Jim¨¦nez ha encabezado el an¨¢lisis del genoma completo de m¨¢s de 7.000 tumores primarios y metast¨¢sicos, de 71 tipos de c¨¢ncer. Sus resultados, tambi¨¦n publicados este mi¨¦rcoles en la revista Nature, muestran que en ciertos tipos de tumores, como los de pr¨®stata, tiroides y algunos de mama, las diferencias gen¨¦ticas entre el c¨¢ncer primario y la met¨¢stasis son ¡°muy importantes¡±, mientras que en otros, como el de p¨¢ncreas, son sutiles. ¡°Las met¨¢stasis per se no parecen estar explicadas, en general, por una alteraci¨®n espec¨ªfica gen¨®mica, sino posiblemente por cambios en el microambiente del tumor, como una privaci¨®n del sistema inmune en determinadas localizaciones o una mayor irrigaci¨®n por vasos sangu¨ªneos, con m¨¢s nutrientes¡±, subraya el bioinform¨¢tico, que hizo el trabajo en la Universidad de Utrecht, en Pa¨ªses Bajos.

El bi¨®logo Benedict Paten insiste en que el pangenoma humano es de momento un borrador y pide paciencia hasta que se vea un aut¨¦ntico impacto en la medicina. ¡°Hay errores de ensamblaje ¡ªno demasiados, pero s¨ª algunos¡ª que sab¨ªamos que cometer¨ªamos y que queremos corregir¡±, admite. Otro de los coautores de la investigaci¨®n, Erik Garrison, de la Universidad de Tennessee, ha mostrado su entusiasmo en un comunicado. En su opini¨®n, el primer borrador del pangenoma humano ¡°es tan emocionante e inesperado como las primeras observaciones de regiones desconocidas de nuestro propio planeta o del sistema solar, pero en este caso est¨¢n tan cerca que literalmente definen nuestra naturaleza f¨ªsica¡±.

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