Un rat¨®n con 100.000 neuronas humanas en su cerebro ilumina el enigma del alzh¨¦imer

Cuando una persona envejece y empieza a perder su memoria, a olvidar incluso c¨®mo se llaman sus seres queridos, ya es demasiado tarde. El alzh¨¦imer lleva a?os destruyendo su cerebro en silencio. Si se pudiese abrir su cr¨¢neo, se observar¨ªan neuronas muertas y acumulaciones de dos prote¨ªnas caracter¨ªsticas: amiloide y tau. La enfermedad amenaza con arrasar la civilizaci¨®n en las pr¨®ximas d¨¦cadas ¡ªcada a?o hay 10 millones de nuevos casos de demencia¡ª, pero la comunidad cient¨ªfica todav¨ªa no tiene ni idea de cu¨¢l es su causa. Un equipo internacional, en el que participa la neurocient¨ªfica espa?ola Amaia Arranz, ha introducido 100.000 neuronas humanas en el cerebro de ratones para intentar investigar en vivo qu¨¦ ocurre durante el alzh¨¦imer. Los autores han observado c¨®mo perecen las c¨¦lulas y han logrado evitar esta muerte neuronal con un simple tratamiento oral. Su avance se publica este jueves en la revista Science, uno de los templos de la ciencia mundial.

Los ratones normales no tienen alzh¨¦imer, pero los investigadores los han modificado gen¨¦ticamente para sufrir la acumulaci¨®n de la prote¨ªna amiloide. Al introducir las neuronas humanas en el cerebro de estos roedores, los cient¨ªficos han podido identificar el mecanismo exacto de la destrucci¨®n neuronal: la activaci¨®n del gen MEG3 induce la necroptosis, una muerte celular programada gen¨¦ticamente, que tambi¨¦n se observa en el c¨¢ncer. Un f¨¢rmaco en comprimidos aprobado contra la leucemia, el ponatinib, y otro empleado contra el melanoma, llamado dabrafenib, evitan la muerte de las neuronas en estos ratones. Y el antiinflamatorio necrosulfonamida logra el mismo efecto. ¡°Todav¨ªa no existen f¨¢rmacos que curen o ayuden a paliar los s¨ªntomas de la enfermedad de Alzheimer. Este estudio podr¨ªa ayudar a encontrar terapias que prevengan la p¨¦rdida de c¨¦lulas neuronales¡±, proclama Arranz, del Centro Vasco para la Neurociencia Ach¨²carro, en Leioa, en el Gran Bilbao.

El trabajo se ha llevado a cabo en el laboratorio del bi¨®logo belga Bart De Strooper, del Centro para la Investigaci¨®n del Cerebro y sus Enfermedades, en Lovaina. Las cient¨ªficas espa?olas Ira Espuny y Amaia Arranz participaron all¨ª en 2017 en la creaci¨®n del primer rat¨®n con neuronas humanas que recreaba algo parecido al alzh¨¦imer. El nuevo estudio ha ido un paso m¨¢s all¨¢, al implantar en los roedores tanto neuronas humanas como de rat¨®n. Las humanas mostraron enseguida los rasgos distintivos de la enfermedad: prote¨ªnas tau y amiloide y muerte celular. Las neuronas de los ratones, en cambio, permanecieron intactas. A juicio de los autores, estos resultados revelan que existe ¡°una vulnerabilidad espec¨ªficamente humana al alzh¨¦imer¡±.

El cerebro de un rat¨®n tiene el tama?o de un guisante, pesa medio gramo y contiene unos 70 millones de neuronas. Arranz, nacida en Bilbao hace 45 a?os, explica que las 100.000 neuronas humanas implantadas permanecen en una regi¨®n muy concreta. ¡°El cerebro de rat¨®n sigue siendo un cerebro de rat¨®n, con un trocito donde hay c¨¦lulas humanas. No vamos a crear monstruos ni frankensteins¡±, afirma la neurocient¨ªfica. Su centro de investigaci¨®n lleva el nombre de Nicol¨¢s Ach¨²carro, un m¨¦dico espa?ol que trabajaba en M¨²nich en el laboratorio de Alois Alzheimer cuando este neur¨®logo alem¨¢n describi¨® en 1906 una nueva enfermedad, a partir del caso de una mujer de 50 a?os con problemas de memoria. M¨¢s de un siglo despu¨¦s, la humanidad sigue ignorando las causas del alzh¨¦imer.

La bi¨®loga Estela Area G¨®mez gan¨® el a?o pasado los casi 500.000 euros del Premio Oskar Fischer por postular una hip¨®tesis que vincula la muerte neuronal en el alzh¨¦imer con fallos en el metabolismo del colesterol. A su juicio, la comunidad cient¨ªfica lleva d¨¦cadas atascada en una premisa falsa: que los dep¨®sitos de las prote¨ªnas amiloide y tau son los responsables de la demencia. La investigadora recuerda que el neur¨®logo colombiano Francisco Lopera ha encontrado a dos personas con una mutaci¨®n gen¨¦tica muy agresiva, que las condenaba a sufrir un alzh¨¦imer precoz, pero permanecieron sanas durante a?os gracias a otras mutaciones protectoras. ¡°Esos pacientes ten¨ªan muchas placas amiloides. Es decir, se ha demostrado que las placas amiloides no son las que conducen a la enfermedad¡±, sostiene la cient¨ªfica, del Centro de Investigaciones Biol¨®gicas Margarita Salas (CSIC), en Madrid.

Area G¨®mez muestra su escepticismo ante las conclusiones del nuevo estudio, en el que no ha participado. ¡°Estos ratones, a nivel t¨¦cnico, son maravillosos, pero tengo grandes dudas respecto a que realmente reflejen lo que ocurre en los humanos¡±, opina. ¡°Es como si quieres hacer un rat¨®n que modele una infecci¨®n por covid y, en lugar de infectarlo con la causa, con el coronavirus, decides que solo vas a inducir un aumento de la fiebre. Lo que est¨¢s haciendo es reflejar los s¨ªntomas de la enfermedad en el rat¨®n, pero no la enfermedad per se¡±, argumenta la bi¨®loga.

Estados Unidos autoriz¨® hace dos a?os el aducanumab, publicitado como el primer f¨¢rmaco que ataca las supuestas causas del alzh¨¦imer. El medicamento ¡ªdesarrollado por la farmac¨¦utica estadounidense Biogen y con un precio de unos 40.000 euros por paciente al a?o¡ª elimina las prote¨ªnas amiloides que se acumulan entre las neuronas. La Agencia Europea del Medicamento, sin embargo, ha rechazado aprobar el aducanumab al no hallar pruebas de su eficacia.

Estela Area G¨®mez pide pasar de p¨¢gina. ¡°Mi pregunta es hasta cu¨¢ndo vamos a seguir invirtiendo todos nuestros esfuerzos en eliminar las placas amiloides, cuando estamos viendo que hay personas con tres, cuatro o cinco veces m¨¢s placas amiloides que un paciente de alzh¨¦imer y no tienen defectos cognitivos¡±, reflexiona. La bi¨®loga recuerda que portar el gen APOE4 multiplica el riesgo de sufrir alzh¨¦imer y est¨¢ relacionado con el metabolismo del colesterol. ¡°La naturaleza nos est¨¢ gritando que el fallo en el metabolismo del colesterol en las neuronas es una de las causas, si no la causa principal, del alzh¨¦imer¡±, opina Area G¨®mez.

El belga Bart De Strooper fund¨® en 2016 el prestigioso Instituto para la Investigaci¨®n de la Demencia de Reino Unido, donde dirigi¨® hasta el a?o pasado el trabajo de m¨¢s de 800 cient¨ªficos. Es uno de los mayores expertos mundiales en el alzh¨¦imer. Su estudio sugiere que entender los entresijos moleculares de la resistencia de las neuronas del rat¨®n a la enfermedad iluminar¨¢ el camino hacia la protecci¨®n del cerebro humano.

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