Un parche gen¨¦tico corrige un s¨ªndrome con autismo en un cerebroide humano injertado en una rata

El m¨¦dico rumano Sergiu Pasca sorprendi¨® al mundo hace dos a?os, al integrar neuronas humanas en el cerebro de ratas y lograr que participaran en su comportamiento. Pasca, de la Universidad de Stanford (Estados Unidos), ha ido ahora un paso m¨¢s all¨¢. Su equipo ha creado ¡°organoides cerebrales¡± humanos a partir de c¨¦lulas de ni?os con s¨ªndrome de Timothy, un raro trastorno gen¨¦tico asociado al autismo y la epilepsia. Los investigadores han injertado esos cerebroides personalizados en ratas y han logrado corregir en ellos el defecto gen¨¦tico de los chicos. Pasca explica a EL PA?S que esta prometedora estrategia se podr¨ªa utilizar en otros problemas del neurodesarrollo, como la discapacidad intelectual, adem¨¢s del autismo y la epilepsia.

La causa del s¨ªndrome de Timothy es una mutaci¨®n en una sola de las 3.000 millones de letras qu¨ªmicas del ADN de una persona. Esta variante puede provocar m¨²ltiples anomal¨ªas cong¨¦nitas, como malformaciones del coraz¨®n y la fusi¨®n de los dedos de las manos y los pies. El grupo de Pasca ha elaborado una especie de tiritas gen¨¦ticas ¡ªllamadas t¨¦cnicamente oligonucle¨®tidos antisentido¡ª para parchear la mutaci¨®n de los ni?os en las c¨¦lulas humanas integradas en el cerebro de las ratas. Aparentemente, la soluci¨®n funciona. Sus resultados se publican este mi¨¦rcoles en la revista Nature, vanguardia de la ciencia mundial.

Pasca, nacido en Transilvania hace 42 a?os, pretende iniciar un ensayo cl¨ªnico cuanto antes, en 2025 si es posible. ¡°Tenemos que cerciorarnos de que es un tratamiento seguro y de que no hay efectos secundarios imprevistos. La mayor parte de nuestro trabajo actual se centra en comprobar la seguridad¡±, explica. Apenas se conocen 70 casos diagnosticados de s¨ªndrome de Timothy en todo el planeta.

La brit¨¢nica Sophie Muir es la madre de uno de los afectados, Calvin, de 16 a?os. El propio chaval explic¨® su situaci¨®n desesperada en un minidocumental hace tres a?os: ¡°Hay unos 43 pacientes vivos en el mundo, la mayor parte ni?os como yo¡±. El pron¨®stico es muy variable, pero muchos mueren antes de cumplir tres a?os. El nuevo trabajo es un rayo de esperanza, celebra Muir, presidenta de la Alianza S¨ªndrome de Timothy, una organizaci¨®n inglesa que agrupa a cient¨ªficos y familias de todo el mundo. A su juicio, el experimento de Pasca ¡°demuestra elegantemente una ruta hacia una posible cura¡±.

El equipo de Stanford ha cogido c¨¦lulas de la piel de tres ni?os y, mediante un c¨®ctel qu¨ªmico, las ha reprogramado para que regresen a su estado embrionario, una etapa en la que se pueden convertir en cualquier ¨®rgano del cuerpo: coraz¨®n, pulm¨®n, h¨ªgado, cerebro. En el laboratorio, los investigadores gu¨ªan a estas c¨¦lulas madre para que se transformen en organoides con neuronas de la corteza cerebral u otro tipo de c¨¦lulas nerviosas, formando incluso circuitos entre ellas, en unas estructuras que Pasca ha bautizado como asembloides. Finalmente, estos asembloides, con unos pocos millones de c¨¦lulas, se injertan en el cerebro de ratas reci¨¦n nacidas, modificadas gen¨¦ticamente para carecer de sistema inmune y evitar el rechazo del trasplante. As¨ª son los sofisticados conejillos de indias que pueden ayudar a iluminar los enigmas del cerebro humano, un ¨®rgano mucho m¨¢s complejo, con unos 86.000 millones de neuronas.

Sophie Muir es consciente de que queda ¡°mucho camino por recorrer¡±, pero considera ¡°revolucionario¡± el avance. ¡°La posibilidad de un ensayo cl¨ªnico es maravillosa, pero es crucial buscar un equilibrio entre los riesgos y la necesidad de terapias seguras y validadas¡±, explica. El psiquiatra Jack Underwood, investigador de la Universidad de Cardiff y jefe del comit¨¦ cient¨ªfico de la alianza, tambi¨¦n aplaude el nuevo experimento. ¡°Es una prueba de concepto. Demuestra que es posible hacer terapias personalizadas¡±, afirma.

La bi¨®loga italiana Silvia Velasco trabaja en la Universidad de Melbourne (Australia) con organoides cerebrales para investigar trastornos infantiles. La cient¨ªfica hace un llamamiento a utilizar esta estrategia para buscar tratamientos para enfermedades gen¨¦ticas hoy incurables. ¡°Los trastornos del neurodesarrollo, neuropsiqui¨¢tricos y neurodegenerativos se podr¨ªan beneficiar de este enfoque¡±, opina.

Velasco trabaj¨® antes en la Universidad de Harvard (EE UU) y en el Hospital Nacional de Parapl¨¦jicos, en Toledo. Es optimista, pero cautelosa. ¡°Los resultados descritos por Pasca son alentadores, pero traducir estos hallazgos a la cl¨ªnica requerir¨¢ un an¨¢lisis m¨¢s exhaustivo de la especificidad, la eficacia y la toxicidad de esta terapia¡±, advierte. En un comentario publicado en la revista Nature, Velasco recuerda que el 90% de los f¨¢rmacos experimentales prometedores en animales han fracasado en sus ensayos en humanos en los ¨²ltimos 15 a?os, un porcentaje que es incluso m¨¢s elevado en los trastornos del sistema nervioso.

La bioqu¨ªmica espa?ola Ira Espuny form¨® parte del equipo de la Universidad Libre de Bruselas (B¨¦lgica) que, en 2013, logr¨® integrar por primera vez neuronas humanas en los circuitos cerebrales de un rat¨®n. Espuny destaca que el nuevo trabajo ha conseguido revertir la funci¨®n neuronal y la correcta migraci¨®n celular en los organoides humanos injertados en las ratas. ¡°El grupo de Pasca demuestra claramente que estos modelos son extremadamente vers¨¢tiles e incre¨ªblemente ¨²tiles para comprender las enfermedades humanas y buscar potenciales estrategias terap¨¦uticas, especialmente para aquellas enfermedades en las que las investigaciones con animales de laboratorio no han conseguido en el pasado revelar tratamientos ¨²tiles¡±, opina la cient¨ªfica.

Espuny dirige un peque?o grupo en la Universidad de Lieja, dedicado a reprogramar c¨¦lulas de personas con alzh¨¦imer para generar organoides cerebrales, que se cultivan hasta nueve meses en su laboratorio. El equipo de la bioqu¨ªmica tambi¨¦n ha empleado estos cerebroides para estudiar el efecto del virus de la covid en el cerebro humano.

Sophie Muir pas¨® a?os de incertidumbre hasta que, en 2016, los m¨¦dicos diagnosticaron a su hijo Calvin. Entonces comenz¨® su lucha contra el s¨ªndrome de Timothy, una batalla internacional que libra literalmente desde la mesa de su cocina en su casa de Gloucestershire. ¡°Calvin ya tiene 16 a?os y va a una maravillosa escuela para j¨®venes con dificultades de aprendizaje, en la que le ense?an manualidades y jardiner¨ªa. Le encanta. A pesar de los obst¨¢culos, en general, es muy feliz¡±, celebra la madre, esperanzada. ¡°El trabajo de Sergiu Pasca muestra que los oligonucle¨®tidos antisentido [los parches gen¨¦ticos] pueden proporcionar una terapia a nuestra comunidad¡±.

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