Claves para descifrar el desarrollo humano

Hace unos 2.400 a?os, Arist¨®teles formul¨® la cuesti¨®n de si el embri¨®n, antes de su nacimiento, estaba ya preformado, con lo que el proceso de desarrollo de un animal consistir¨ªa en el crecimiento ordenado de un embri¨®n o homunculus en miniatura (preformacionismo), o por el contrario el embri¨®n se desarrollaba de una manera gradual a partir de una ¨²nica c¨¦lula con nuevos ¨®rganos y tejidos form¨¢ndose de una manera continuada (epig¨¦nesis). Este debate constituy¨® quiz¨¢ el punto de partida de la ciencia de la embriolog¨ªa, que trata de entender c¨®mo a partir de una ¨²nica c¨¦lula, el huevo fertilizado, se generan millones de c¨¦lulas, y c¨®mo, a su vez, estas c¨¦lulas se agrupan y organizan en los diversos ¨®rganos y tejidos que constituyen nuestro organismo, como ojos, brazos, piernas, coraz¨®n y cerebro.Si bien a¨²n estamos lejos de entender el proceso del desarrollo de un embri¨®n, desde los tiempos de Arist¨®teles, y debido principalmente al extraordinario avance tecnol¨®gico de la gen¨¦tica y de la biolog¨ªa molecular, hemos avanzado enormemente. Existe un genuino optimismo que, de continuar este vertiginoso ritmo, pronto seremos capaces de formular principios generales de c¨®mo generar un ser humano a partir de una c¨¦lula ¨²nica. Ello conllevar¨¢ implicaciones ¨¦ticas, religiosas, evolutivas, cient¨ªficas, etc¨¦tera, pero enormes implicaciones pr¨¢cticas para la salud de la humanidad en un futuro no muy lejano.

Quiz¨¢ una de las observaciones m¨¢s relevantes fue el descubrimiento por el embri¨®logo Carl von Baer, en el siglo pasado, de que en un determinado estadio del desarrollo denominado pharingula todos los vertebrados presentan una similitud extraordinaria, y no es hasta estadios m¨¢s avanzados cuando las caracter¨ªsticas distintivas de cada animal (ya sea un pez, un pollo o un humano) son morfol¨®gicamente obvias.

Ala o brazo

Esta observaci¨®n es, en general, extendible a todos y cada uno de los ¨®rganos y tejidos embrionarios. Tal es el caso, por ejemplo, de las extremidades, donde en un determinado momento del desarrollo es pr¨¢cticamente imposible diferenciar el brazo de un humano del de un pollo o de un rat¨®n. ?stos y otros descubrimientos han sido fundamentales para, mediante el estudio del desarrollo comparativo de un mismo ¨®rgano en diversos animales, empezar a entender no s¨®lo la g¨¦nesis del mismo en un determinado animal, sino las distintas formas y modalidades con las que este ¨®rgano se presenta durante la evoluci¨®n.No ha sido sin embargo hasta muy recientemente cuando hemos empezado a entender, a nivel molecular, el desarrollo de un embri¨®n. Toda la informaci¨®n necesaria para generar un organismo adulto est¨¢ inicialmente contenida en una ¨²nica c¨¦lula y, m¨¢s concretamente, en su ADN. La unidad funcional de esta informaci¨®n se denomina gen, y el conjunto de genes de un determinado organismo se denomina genoma. Los genes contienen las instrucciones y el programa necesarios para el desarrollo de un animal. Entender c¨®mo se desarrolla un embri¨®n es, en definitiva, descubrir los genes implicados y descifrar cu¨¢l es su funci¨®n en cada momento y lugar durante el desarrollo de un embri¨®n.

El cat¨¢logo de todos los genes que constituye el genoma humano se espera tenerlo concluido en el primer lustro del pr¨®ximo siglo. Sin embargo, el simple inventariado de los genes que constituyen el ser humano no es suficiente para entender la funci¨®n de los mismos. De la misma manera que un ni?o, tras observar los juguetes de que dispone, pasa a la actividad m¨¢s excitante de averiguar qu¨¦ es lo que hay dentro del juguete, el embri¨®logo moderno ha de desmontar las distintas piezas del juguete animal e intentar ponerlas juntas de nuevo con la finalidad ¨²ltima de entender c¨®mo funciona el embri¨®n humano.

Funci¨®n de los genes

Durante los ¨²ltimos a?os hemos experimentado una revoluci¨®n sin precedentes en el repertorio de t¨¦cnicas a nuestro alcance que nos permiten estudiar la funci¨®n de los genes. Estas t¨¦cnicas han derivado de la combinaci¨®n de datos obtenidos de la embriolog¨ªa cl¨¢sica, junto con la gen¨¦tica y la biolog¨ªa molecular. Hoy en d¨ªa es posible identificar los genes que est¨¢n en el embri¨®n en un estadio determinado y con t¨¦cnicas avanzadas tratar de entender cu¨¢l es la funci¨®n que ejercen en ese lugar.Uno de los mayores avances de la embriolog¨ªa moderna ha sido el descubrir que los genes que se utilizan para generar las coordenadas iniciales que desembocan en la formaci¨®n de un determinado ¨®rgano o tejido son pr¨¢cticamente los mismos. En otras palabras, los genes necesarios para el desarrollo de una mano son, en parte, los mismos que se requieren para generar un ojo o un coraz¨®n. M¨¢s a¨²n, esta similitud no es s¨®lo aplicable al desarrollo de un organismo en particular, sino que es extensible a todo el reino animal: las mismas familias de genes han sido utilizadas una y otra vez durante la evoluci¨®n para generar organismos tan diversos como una mosca o un ser humano. La constataci¨®n de este hecho (que ha sido motivo de la reciente celebraci¨®n del congreso internacional Evoluci¨®n y Desarrollo auspiciado por la Fundaci¨®n Juan March, en Madrid) ha constituido, en los ¨²ltimos a?os, una verdadera revoluci¨®n biol¨®gica.

Quiz¨¢ el beneficio m¨¢s dram¨¢tico sea el que se derive de la aplicaci¨®n de los conocimientos que estamos acumulando en embriolog¨ªa a la correcci¨®n de las enfermedades hereditarias. Baste se?alar que aproximadamente uno de cada 20 ni?os nace con anomal¨ªas cong¨¦nitas. Asimismo, y dado que un elevado n¨²mero de los genes implicados durante el desarrollo embrionario son de nuevo activados en la vida

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adulta, el conocimiento detallado de su mecanismo de acci¨®n en el embri¨®n puede ser utilizado para tratar de corregir, mediante terapia g¨¦nica, algunas de las enfermedades que aparecen en el adulto tales como enfermedades infecciosas, cardiovasculares, neurodegenerativas o c¨¢ncer.

Si bien llena de promesas, la puesta en pr¨¢ctica, hace tan s¨®lo cuatro o cinco a?os, de la terapia g¨¦nica ha encontrado numerosos obst¨¢culos. Su tal¨®n de Aquiles es el de encontrar un m¨¦todo adecuado para introducir en el organismo una forma corregida del gen defectuoso de manera que ¨¦ste se exprese de una manera eficiente y sostenida, sin que ello conlleve efectos secundarios o de rechazo inmunitario. El m¨¦todo actual con m¨¢s posibilidades de ¨¦xito es el de usar vectores virales, desprovistos de sus efectos patog¨¦nicos, como veh¨ªculos portadores de la variante activa del gen que se pretende corregir. Tras infectar las c¨¦lulas portadoras del gen defectuoso, el ADN de estos vectores se integra en el genoma de las mismas donde es procesado para producir una forma correcta de la prote¨ªna ausente o defectuosa.

En la mayor¨ªa de los casos en los que se ha utilizado, la baja concentraci¨®n de part¨ªculas virales, la imposibilidad de integrar el gen en cuesti¨®n en un lugar espec¨ªfico del cromosoma hu¨¦sped, o el rechazo inmunitario han impedido el ¨¦xito de esta t¨¦cnica. No obstante, la aparici¨®n de nuevos vectores virales, un mayor conocimiento biol¨®gico de la replicaci¨®n y, estructura de los virus, as¨ª como del mecanismo de acci¨®n de los genes que se trata de corregir, han aumentado enormemente las posibilidades de ¨¦xito de esta t¨¦cnica.

C¨¦lula adulta

Un m¨¦todo alternativo al uso de vectores virales para la correcci¨®n de enfermedades hereditarias o som¨¢ticas y que ilustra una vez m¨¢s la importancia del estudio de la embriolog¨ªa, podr¨ªa derivarse de la aplicaci¨®n de las t¨¦cnicas que han llevado, este a?o, a la obtenci¨®n de un mam¨ªfero (una oveja) a partir de una c¨¦lula adulta. El conocimiento detallado de los mecanismos por los cuales una c¨¦lula adulta y diferenciada puede convertirse de nuevo en una c¨¦lula de caracter¨ªsticas embrionarias, desdiferenciada y totipotente capaz de generar un nuevo ¨®rgano, tejido, o incluso un organismo adulto abre un abanico de posibilidades insospechables.Por ejemplo, si este conocimiento se combina con los datos que se est¨¢n obteniendo sobre los genes que se requieren para generar un determinado ¨®rgano o tejido, ello nos podr¨ªa permitir clonar y crecer in vitro ¨®rganos enteros tales como el coraz¨®n, el h¨ªgado, el ri?¨®n o la m¨¦dula ¨®sea, a partir de c¨¦lulas del mismo paciente que necesite de estos transplantes. De esta manera se evitar¨ªa la necesidad de donantes, la especificidad del tratamiento o los problemas de rechazo asociados con el transplante de tejidos o con la infecci¨®n viral.