La ingenier¨ªa gen¨¦tica abre dos nuevas estrategias en la lucha contra el sida

Las terapias contra el sida se basan actualmente en f¨¢rmacos que atacan o bloquean prote¨ªnas del virus como la proteasa, esencial para que el agente infeccioso se multiplique dentro de las c¨¦lulas del sistema inmune humano. Cient¨ªficos de la Universidad de Washington han puesto a punto dos t¨¦cnicas terap¨¦uticas radicalmente nuevas, basadas en la ingenier¨ªa gen¨¦tica. La m¨¢s prometedora de ellas no se basa en inactivar la proteasa, sino en todo lo contrario: en enga?arla para que, en vez de trabajar para el virus, dispare el suicidio de la c¨¦lula infectada.

Steven Dowdy y sus colegas del departamento de Patolog¨ªa y Medicina de la Universidad de Washington se refieren gr¨¢ficamente a su estrategia como a un caballo de Troya gen¨¦tico, ya que es el propio virus del sida el que pone en marcha el mecanismo que acabar¨¢ mat¨¢ndole junto a la c¨¦lula que le hospeda. El trabajo se publica hoy en la revista cient¨ªfica Nature Medicine. Las proteasas -prote¨ªnas que parten en dos a otras prote¨ªnas, y generalmente tambi¨¦n a s¨ª mismas- son muy comunes en todo tipo de sistemas biol¨®gicos. Como las c¨¦lulas no se pueden permitir tener por ah¨ª sueltas unas sustancias que destruyen a sus componentes, las proteasas se fabrican normalmente como una mol¨¦cula precursora sin actividad. Para que se activen y empiecen a romper prote¨ªnas, suele ser necesario que otra proteasa (o ella misma) rompa el precursor en dos trozos, uno de los cuales es el fragmento activo.

?ste es el mecanismo que da cuenta, por ejemplo, de la coagulaci¨®n de la sangre y de la activaci¨®n de las enzimas g¨¢stricas. Muchos virus, el del sida entre ellos, tambi¨¦n lo utilizan durante su proceso de replicaci¨®n. Y tambi¨¦n son proteasas las que activan el proceso de suicidio celular (o apoptosis) que todas las c¨¦lulas emplean para quitarse de en medio cuando han acumulado demasiados da?os. El equipo de Dowdy ha aprovechado esta coincidencia para dise?ar su nueva terapia.

Gen h¨ªbrido

La proteasa del virus normalmente reconoce y rompe, activ¨¢ndolas, a otras prote¨ªnas del virus gracias a que ¨¦stas contienen unas peque?as dianas espec¨ªficas. Las proteasas que disparan el suicidio celular poseen y reconocen unas dianas diferentes. Los investigadores han creado en el laboratorio un gen h¨ªbrido que mezcla elementos de ambas proteasas. Un gen contiene la informaci¨®n necesaria para fabricar una prote¨ªna; un gen h¨ªbrido fabrica una prote¨ªna h¨ªbrida.

La prote¨ªna h¨ªbrida contiene la mayor parte de la proteasa que dispara el suicidio celular, en su forma precursora inactiva. Pero su diana normal se ha sustituido por la del virus. El resultado es que, en una c¨¦lula infectada, la proteasa del virus reconoce por error a la prote¨ªna h¨ªbrida, la rompe y la activa. La c¨¦lula dispara el proceso de suicidio, muere y se lleva por delante a todos los virus alojados en ella: algo parecido a lo que ocurri¨® en Troya.

La utilizaci¨®n pr¨¢ctica de este sistema requiere introducir el gen h¨ªbrido -el caballo de Troya- en los linfocitos de los pacientes de sida. Por el momento, los investigadores han comprobado que el gen puede meterse, con las t¨¦cnicas apropiadas, en casi el 100% de los linfocitos humanos ensayados en cultivos de laboratorio.

La mejor virtud de la estrategia es su especificidad. Todos los linfocitos recogen el gen h¨ªbrido, pero s¨®lo aqu¨¦llos que est¨¢n infectados con el virus pueden activar la v¨ªa del suicidio. Los f¨¢rmacos antivirales al uso suelen presentar cierta toxicidad debido a que tambi¨¦n matan a algunas c¨¦lulas normales. En tratamientos prolongados, este problema es grave.

Si la nueva t¨¦cnica se revela eficaz en los pacientes, no s¨®lo la terapia contra el sida se beneficiar¨¢ de ello. Muchos otros agentes infecciosos, como el virus de la hepatitis C, utilizan tambi¨¦n proteasas en sus ciclos reproductivos, y podr¨¢n ser atacados mediante genes h¨ªbridos del mismo tipo.

Virus ocultos

Las t¨¦cnicas de modificaci¨®n gen¨¦tica han permitido desarrollar otra nueva estrategia terap¨¦utica contra el sida, en este caso dise?ada por Scott Brodie y su equipo, tambi¨¦n de la Universidad de Washington, y publicada en la misma revista.

Se sabe que importantes dep¨®sitos del virus quedan ocultos o latentes en los n¨®dulos linf¨¢ticos, y que eliminarlos de all¨ª resulta extraordinariamente dif¨ªcil, tanto para el sistema inmune como para los f¨¢rmacos, incluso cuando el virus ha sido casi abolido de la sangre.

Manipulando los genes de ciertas c¨¦lulas inmunes (linfocitos T citot¨®xicos), Brodie y su equipo han logrado que estas c¨¦lulas persigan al virus hasta los n¨®dulos linf¨¢ticos y los ataquen all¨ª. La estrategia ha funcionado en un peque?o grupo de individuos seropositivos.

Los linfocitos y otras c¨¦lulas de la sangre se prestan bien a la modificaci¨®n gen¨¦tica, ya que pueden manipularse en la mesa y reintroducirse en el paciente.