Un gusano da pistas sobre el genoma humano en la era de la prote¨®mica

Estructura tridimensional

Para intentar desentra?ar los secretos de los genomas del ser humano y de otras criaturas, se emprendieron importantes proyectos de secuenciaci¨®n, que actualmente se est¨¢n concluyendo. El siguiente paso consiste en averiguar lo que estas secuencias significan. Para ello, en primer lugar hay que identificar los genes individuales, y despu¨¦s comprender la funci¨®n de cada uno. Esta ingente tarea se denomina posgen¨®mica, que se puede nutrir en cierta medida de los modelos inform¨¢ticos, pero al final las predicciones se tienen que verificar experimentalmente.Actualmente se est¨¢n desarrollando diferentes estrategias para analizar la funci¨®n de todos los genes. Como en la evoluci¨®n se conservan la mayor¨ªa de los genes, se puede inferir gran cantidad de informaci¨®n sobre el genoma humano a partir de los estudios con animales de laboratorio. El mes pasado, en la revista Nature (16 de noviembre), dos grupos publicaron un importante hito en la posgen¨®mica: el primer estudio sistem¨¢tico de la funci¨®n gen¨¦tica en un organismo multicelular, el gusano Caenorhabditis elegans.

Gen¨¦tica qu¨ªmica

En los primeros tiempos de la gen¨¦tica, un gen se identificaba por lo que le ocurr¨ªa (el fenotipo) a un organismo que tuviera una forma anormal o mutante de un gen. Actualmente, los avances t¨¦cnicos de la biolog¨ªa molecular han invertido las tornas: primero se identifican los genes y posteriormente se busca su funci¨®n. Esta estrategia se denomina gen¨¦tica inversa, en contraste con la gen¨¦tica directa.

Y ahora que se empieza a disponer de mucha informaci¨®n de importantes proyectos de secuenciaci¨®n del genoma, la moderna biolog¨ªa molecular cada vez se centra m¨¢s en adscribir a los genes las funciones fisiol¨®gicas. Cuando se trata de miles de genes, las t¨¦cnicas tienen que informatizarse y automatizarse lo m¨¢s posible.

Las primeras pistas sobre la funci¨®n de un gen se encuentran en su secuencia y en la de la prote¨ªna correspondiente. La comparaci¨®n de la secuencia por ordenador aporta mucha informaci¨®n. Los genes y prote¨ªnas relacionados, u hom¨®logos, muchas veces desempe?an funciones similares en la misma especie o en otras especies.

La estructura tridimensional de una prote¨ªna nueva se puede modelar bas¨¢ndose en su secuencia y compar¨¢ndola con la de otras prote¨ªnas. La biolog¨ªa suele utilizar formas parecidas para funciones parecidas.Los ordenadores tambi¨¦n sirven para predecir las relaciones moleculares entre las prote¨ªnas, o entre las prote¨ªnas y el ADN o ARN, que es la mol¨¦cula intermedia necesaria para fabricar prote¨ªnas a partir de los genes. Esto aporta informaci¨®n sobre el lugar en el que la prote¨ªna trabaja dentro de la c¨¦lula, y sobre la cascada de acontecimientos moleculares de la que forma parte. Pero todas las predicciones generadas por ordenador tienen que confirmarse experimentalmente.

Por eso recientemente se han desarrollado planteamientos sistem¨¢ticos para analizar las propiedades de los genes y las prote¨ªnas, que se denominan, respectivamente, gen¨®mica y prote¨®mica.

Una t¨¦cnica r¨¢pida y barata para estudiar la funci¨®n del gen es la interferencia de ARN (i-ARN). La expresi¨®n de la prote¨ªna correspondiente a un determinado gen necesita una mol¨¦cula intermedia denominada ARN. La i-ARN implica mol¨¦culas de ARN sint¨¦ticas y modificadas, espec¨ªficas de un determinado gen, que detienen la fabricaci¨®n de la prote¨ªna codificada por este gen. Las mol¨¦culas pueden ser inyectadas o, como en el caso de los gusanos, alimentadas al organismo. La i-ARN fue desarrollada por primera vez en el gusano Caenorhagditis elegans, y ahora se ha ampliado a otras especies, como el par¨¢sito Trypanosoma brucei, moscas, plantas, y m¨¢s recientemente, a los vertebrados.

Para hacer el primer an¨¢lisis sistem¨¢tico de funci¨®n gen¨¦tica en un organismo multicelular, el Caenorhagditis elegans, cient¨ªficos del Reino Unido y de Alemania usaron la i-ARN para interferir en la funci¨®n de todos los genes sobre dos de los seis cromosomas del C. elegans. Evaluaron los efectos de la p¨¦rdida de funci¨®n de cada uno de estos genes a escala celular de todo el animal en las distintas fases de su vida, multiplicando por cinco el n¨²mero de genes de funci¨®n conocida de ese gusano.

Un alto porcentaje de los genes a los que se ha adscrito un papel se conservan en evoluci¨®n. Por consiguiente, la informaci¨®n obtenida de los estudios de modelos animales como ¨¦stos deber¨ªa mejorar la comprensi¨®n de la funci¨®n (y posible funcionamiento defectuoso) de los genes humanos. Pero puede que no siempre sea posible extrapolar a otras especies los resultados obtenidos en el C. elegans. En otras especies m¨¢s complejas que ¨¦sta, como los mam¨ªferos, diversos genes podr¨ªan cumplir la misma funci¨®n que un solo gen del C. elegans. Por eso, centrarse en un gen mediante la i-ARN podr¨ªa desembocar en la muerte embri¨®nica en el C. elegans, pero no as¨ª en los mam¨ªferos.

La gen¨¦tica qu¨ªmica es una nueva y potente herramienta para estudiar la funci¨®n de las prote¨ªnas. Un planteamiento consiste en verificar los efectos de los posibles medicamentos, sint¨¦ticos o naturales, sobre un determinado proceso biol¨®gico; y despu¨¦s identificar la prote¨ªna afectada por el f¨¢rmaco. Otra posibilidad consiste en intentar interferir qu¨ªmicamente en la funci¨®n de una determinada prote¨ªna, dise?ando unos f¨¢rmacos sint¨¦ticos espec¨ªficos que es muy posible que limiten su actividad, bas¨¢ndose en la predicci¨®n de la estructura tridimensional de la prote¨ªna. Estas t¨¦cnicas tambi¨¦n plantean posibles implicaciones terap¨¦uticas evidentes.Actualmente, la mejora de las t¨¦cnicas centradas en el gen proporcionan unas herramientas mejores con las que afrontar la cuesti¨®n biol¨®gica en un contexto din¨¢mico in vivo. Pero la inactivaci¨®n gen¨¦tica s¨®lo es el primer paso en la comprensi¨®n de la funci¨®n de un gen. El siguiente paso consiste en analizar los procesos celulares que se ven afectados en los animales mutantes.

Los filtros i-ARN del C. elegans identificaron los genes necesarios para el desarrollo del embri¨®n, para la viabilidad de las larvas o del adulto, para el movimiento corporal normal o para la divisi¨®n celular. La siguiente pregunta es: ?por qu¨¦ hacen falta estos genes en estos estadios de la vida del gusano? ?Qu¨¦ es lo que realmente hacen estos productos gen¨¦ticos a escala molecular?