Los defectos de la clonaci¨®n

El uso de t¨¦cnicas de clonaci¨®n para fines terap¨¦uticos o para la obtenci¨®n de un mayor rendimiento en ganader¨ªa se acerca a lo que podr¨ªa ser su primer punto de inflexi¨®n. Tras varios a?os de experiencia, los ¨¦xitos obtenidos contin¨²an siendo escasos y abundan los casos de abortos, muertes prematuras y malformaciones en los animales experimentales reci¨¦n nacidos. No obstante, empiezan a comprenderse las causas de los reiterados fracasos. Seg¨²n publicaciones cient¨ªficas recientes, el proceso de reprogramaci¨®n celular que implica la clonaci¨®n provoca errores en el control de los mecanismos de transmisi¨®n de la informaci¨®n gen¨¦tica. Por ahora, pensar en clonaci¨®n de humanos, como ha aventurado alg¨²n cient¨ªfico, es, cuando menos, una quimera.

Tras el nacimiento de la oveja Dolly, el primer mam¨ªfero clonado a partir de una c¨¦lula adulta, hace ya cuatro a?os largos, las expectativas del uso de las t¨¦cnicas de clonaci¨®n de embriones -humanos con fines terap¨¦uticos y de otros mam¨ªferos para obtener mejores rendimientos en las caba?as ganaderas-, se dispararon hasta alcanzar cotas delirantes. Pero, como suele suceder en ciencia, los resultados obtenidos en los a?os que siguieron deshincharon r¨¢pidamente el globo medi¨¢tico que se hab¨ªa formado. La tasa de ¨¦xitos, esto es, el n¨²mero de animales clonados nacidos comparado con el n¨²mero de intentos realizados, contin¨²a siendo hoy pr¨¢cticamente tan baja como en los inicios, con el agravante de que muchos de los nacidos vivos fallecen a las pocas horas de nacer o presentan graves malformaciones.

Las causas de ambas cuestiones contin¨²an siendo una inc¨®gnita. El nivel de ¨¦xito se mantiene entre la gestaci¨®n de un feto viable por cada 300 a 600 embriones implantados en el ¨²tero de un animal que ejerce de madre biol¨®gica. Pero no todos los fetos acaban naciendo. Muchos de ellos se traducen todav¨ªa en abortos y, de los que nacen, una gran mayor¨ªa fallecen debido a problemas cardiocirculatorios, respiratorios o por un alarmante d¨¦ficit en su sistema inmunitario. De los pocos que finalmente parecen ser viables, en su mayor¨ªa presentan el llamado s¨ªndrome LOS (acr¨®nimo de la expresi¨®n inglesa Large Offspring Sindrome) que se caracteriza por la obtenci¨®n de animales de mayor tama?o en relaci¨®n a animales no clonados.

Pocos ¨¦xitos

'Todav¨ªa no comprendemos correctamente los mecanismos de la clonaci¨®n', declaraba hace poco Lorraine E. Young, investigadora del Instituto Roslin de Edimburgo, donde se gest¨® el nacimiento de Dolly. Young, sin embargo, aport¨® recientemente en la revista Nature Genetics una explicaci¨®n razonable de la escasa tasa de ¨¦xitos. La clave, se?alaba, podr¨ªa encontrarse en la manipulaci¨®n de la maquinaria de relojer¨ªa que pretende transformar una c¨¦lula adulta en otra embrionaria. En ese proceso se introducir¨ªan errores de control del material gen¨¦tico que podr¨ªan llevar a malformaciones, cuando no a un desenlace fatal. La palabra clave para resolver la trama ser¨ªa entonces metilaci¨®n.

?Qu¨¦ tiene ese t¨¦rmino que ver con la clonaci¨®n? Al parecer, seg¨²n Young y otros expertos, mucho m¨¢s de lo que se cre¨ªa en un principio. La metilaci¨®n de ADN es una compleja reacci¨®n bioqu¨ªmica que juega un papel determinante en la activaci¨®n o inhibici¨®n de un buen n¨²mero de genes. De su correcto funcionamiento depende que, por ejemplo, durante el desarrollo embrionario de un organismo, ¨¦ste se desarrolle normalmente y se activen las funciones que determinar¨¢n no s¨®lo su forma sino tambi¨¦n la formaci¨®n de ¨®rganos y tejidos, adem¨¢s de otras caracter¨ªsticas de la herencia gen¨¦tica transmitida de generaci¨®n en generaci¨®n.

Pero este proceso, aunque se manifieste en el desarrollo embrionario, hunde sus ra¨ªces en las c¨¦lulas germinales. En la clonaci¨®n se emplean c¨¦lulas adultas que se reprograman o embrionarias. En ambos casos, los mecanismos de metilaci¨®n ya est¨¢n en marcha y actuar¨¢n silenciando o activando la funci¨®n de genes pr¨¢cticamente de forma aleatoria.

Experimentos recientes, publicados este mes tambi¨¦n en Nature Genetics por Louis Jackson-Grusby y Andrew Feinberg, han puesto de manifiesto que alteraciones de este proceso afectan a factores de transcripci¨®n, prote¨ªnas implicadas en los mecanismos de reparaci¨®n del ADN, componentes de se?alizaci¨®n celular o enzimas b¨¢sicas en el citoplasma y el n¨²cleo de las c¨¦lulas. Del mismo modo, parecen guardar relaci¨®n con factores vinculados con el control de la muerte celular (apoptosis) o con la aparici¨®n de oncogenes. Seg¨²n estos resultados, parece l¨®gico que una metilaci¨®n del ADN no suficientemente natural, como la que se da con las actuales t¨¦cnicas de clonaci¨®n acabe afectando al embri¨®n.

Los experimentos de Young, publicados el pasado noviembre, se centraron en el mayor tama?o de los animales clonados frente a los que no tienen ese origen. Tras diversos an¨¢lisis con c¨¦lulas fetales de ovejas clonadas y normales, advirtieron una menor presencia en las primeras de un receptor espec¨ªfico para una prote¨ªna vinculada con el crecimiento. Curiosamente, la presencia de ese receptor, IGF2R (factor de crecimiento de insulina) era entre un 30% y un 60% inferior en los animales de mayor tama?o.

Las explicaciones de los cient¨ªficos vienen a decir que los fetos son mayores porque hay efectivamente menor cantidad de IGF2R. De acuerdo con estos argumentos, esa menor presencia inhibe otros factores de crecimiento que se expresan durante el desarrollo embrionario y tienen que ver, de nuevo, con la metilaci¨®n de ADN. En este caso, el hallazgo de Young dar¨ªa nuevas razones para creer que la metilaci¨®n de ADN de embriones manipulados implica un cierto riesgo de disrupciones gen¨¦ticas o, lo que es lo mismo, de abortos o malformaciones que ocasionen no s¨®lo el s¨ªndrome LOS sino tambi¨¦n una muerte prematura.

Diagn¨®stico

El hallazgo abre posibilidades de desarrollar nuevas t¨¦cnicas de diagn¨®stico, especialmente en la fase previa a la implantaci¨®n del embri¨®n en el ¨²tero materno. Young sugiere como posibilidad la puesta a punto de un test gen¨¦tico capaz de detectar eventuales problemas de metilaci¨®n o, dicho de otro modo, de activaci¨®n o silenciamiento de determinados genes en el embri¨®n, para evitar la gestaci¨®n de organismos inviables.

La aplicaci¨®n de un test similar en reproducci¨®n asistida humana ser¨ªa entonces cuesti¨®n de tiempo. La opini¨®n es compartida por Josep Egozcue, catedr¨¢tico de Biolog¨ªa Celular en la Universidad Aut¨®noma de Barcelona y m¨¦dico especialista en t¨¦cnicas de reproducci¨®n asistida. Egozcue trabaja en la puesta a punto de una t¨¦cnica de diagn¨®stico pre-implantaci¨®n a partir de c¨¦lulas madre obtenidas de un embri¨®n. Su objetivo es lograr un m¨¦todo seguro para efectuar una biopsia del embri¨®n y detectar posibles errores gen¨¦ticos.

Aunque los m¨¦todos sean distintos, el objetivo es el mismo y el trabajo complementario. Se trata de determinar con la m¨¢xima precisi¨®n posible cu¨¢ndo un organismo va a ser o no viable. La combinaci¨®n de ambos procedimientos, todav¨ªa en fases muy preliminares, o de otros similares, podr¨ªan traducirse en aplicaciones.