Las 60.000 'erratas' que explican la variedad humana

Junto al genoma humano de referencia, con sus m¨¢s de 30.000 genes localizados e identificados a lo largo de los cromosomas, los cient¨ªficos han compilado un cat¨¢logo bastante completo de la variaci¨®n gen¨¦tica entre unos individuos y otros. En estas variaciones radica la clave de las diferencias hereditarias entre personas, incluyendo sus distintas propensiones a una u otra enfermedad. Su an¨¢lisis ser¨¢ crucial para la nueva medicina basada en la prevenci¨®n y el diagn¨®stico personalizado.

Casi toda la variabilidad gen¨¦tica humana se basa en las m¨ªnimas alteraciones concebibles: las diferencias en una sola letra en el ADN (y no en grandes agujeros o adiciones de material gen¨¦tico, aunque ¨¦stas tambi¨¦n ocurren a veces). Las alteraciones de una sola letra tienen un nombre t¨¦cnico que tiene visos de convertirse en una palabra com¨²n: snips. Se trata de una abreviatura imperfecta de single nucleotide polymorphisms (polimorfismos de un solo nucle¨®tido; nucle¨®tido es el nombre t¨¦cnico de una letra del ADN).

Un total de 41 investigadores de cinco institutos cient¨ªficos han encontrado 1,42 millones de snips en el genoma humano. Este cat¨¢logo se basa en el an¨¢lisis de unos pocos centenares de personas de todo el mundo, pero la extensi¨®n de estos estudios a m¨¢s individuos no revelar¨¢ muchos m¨¢s snips. M¨¢s bien, las diferencias entre una persona y otra se deben a la combinaci¨®n particular de snips tomados de ese conjunto b¨¢sico de 1,4 millones.

Como el 95% del genoma es basura, la gran mayor¨ªa de esos snips est¨¢n en el vasto desierto del ADN sin sentido. Pero, a¨²n as¨ª, hay 60.000 snips que caen dentro de los genes: es decir, un promedio de dos snips por gen. De hecho, se ha encontrado al menos una letra variable en el 93% de los genes humanos.

La combinaci¨®n de snips que posee un individuo puede examinarse ya con los llamados biochips (v¨¦ase gr¨¢fico). Un biochip puede llevar fragmentos de los 30.000 genes humanos (de referencia) ordenados en filas y columnas, y su funcionamiento se basa en la propiedad de los genes de pegarse entre s¨ª s¨®lo cuando son id¨¦nticos. Al ba?ar el biochip con el ADN de un paciente, se puede ver de un golpe qu¨¦ genes del paciente tienen una alteraci¨®n de una letra respecto a los genes de referencia. Las aplicaciones m¨¦dicas son m¨²ltiples:

- C¨¢ncer. La formaci¨®n de un tumor se debe a una compleja acumulaci¨®n de mutaciones (alteraciones en los genes) en una sola c¨¦lula de una persona, que provocan que la c¨¦lula escape de control y prolifere indebidamente. Algunas de estas mutaciones ocurren durante la vida del individuo, causadas por agresiones externas como el humo del tabaco o la radiaci¨®n ultravioleta de la luz solar. Otras mutaciones las lleva puestas cada individuo de nacimiento, lo que explica que algunas personas sean m¨¢s susceptibles de desarrollar uno u otro tipo de c¨¢ncer. Conocer la combinaci¨®n exacta de mutaciones en un tumor concreto de un paciente concreto -una combinaci¨®n que determina estrictamente el comportamiento del tumor y permite predecir si va a responder a un f¨¢rmaco o a otro- ser¨¢ pronto la herramienta b¨¢sica para decidir el tratamiento ¨®ptimo de ese tumor.

- Enfermedades simples. De los 30.000 genes humanos, hay 1.100 cuyas variaciones (cuyos snips, podr¨ªamos decir) se asocian a unas 1.500 enfermedades (algunos genes pueden mutar de varias formas para dar lugar a enfermedades cl¨ªnicamente distintas). Predecir su riesgo en cada individuo ser¨¢ ahora bastante simple.

- Enfermedades complejas. La propensi¨®n gen¨¦tica a las enfermedades m¨¢s comunes, sin embargo, no se debe a la alteraci¨®n de un solo gen, sino a decenas o cientos de genes simult¨¢neamente. La previsi¨®n de estos riesgos es ahora factible. Por un lado, gracias a los snips. Y por otro, gracias a un uso adicional de los biochips que consiste en lo siguiente.

Cuando un gen se activa, produce muchas copias de una mol¨¦cula similar al gen llamada ARN mensajero, que tiene la misma secuencia de letras. Los genes inactivos no producen ARN mensajero. Si el biochip se ba?a con el conjunto de los ARN de un tejido del paciente, las posiciones en el biochip que capturen mucho ARN indicar¨¢n qu¨¦ genes del paciente est¨¢n m¨¢s activos en ese tejido. Este mapa de actividad es un indicador muy fiable del estado cl¨ªnico de la muestra, y podr¨¢ en muchos casos precisar el diagn¨®stico o predecir su evoluci¨®n.

- F¨¢rmacos a medida. Cada persona responde de forma muy distinta a cada f¨¢rmaco. Un mismo medicamento puede salvar la vida a un paciente y provocar una reacci¨®n mortal en otro. La Administraci¨®n estadounidense ha calculado que las reacciones adversas a los f¨¢rmacos causan en ese pa¨ªs dos millones de hospitalizaciones cada a?o, y que 100.000 de esos pacientes mueren como consecuencia de ello. El an¨¢lisis del genoma de cada persona permitir¨¢ predecir a qu¨¦ f¨¢rmacos va a sufrir reacciones peligrosas, o a cu¨¢l va a responder de manera ¨®ptima. Estas ventajas ser¨¢n mayores a medida que se desarrollen nuevos f¨¢rmacos.

- Nuevos medicamentos. Un gen no es m¨¢s que la informaci¨®n necesaria para fabricar una prote¨ªna. Las prote¨ªnas son las nanom¨¢quinas que ejecutan todas las funciones b¨¢sicas de la vida. Cuando son defectuosas -o cuando no pertenecen al cuerpo, sino a alg¨²n microorganismo invasor- tambi¨¦n son la causa directa de las enfermedades. Los f¨¢rmacos son mol¨¦culas que se pegan y bloquean (generalmente por casualidad) a esas prote¨ªnas defectuosas o extra?as. Ahora se podr¨¢ dise?ar una nueva generaci¨®n de f¨¢rmacos hechos aposta, ya que disponer de la lista de los genes humanos equivale (casi) a tener la lista de sus prote¨ªnas.