"En ratones vemos que en el Alzheimer se da?an las sinapsis antes que las neuronas"

Augusto Claudio Cuello, neurofarmac¨®lo-go argentino-brit¨¢nico-canadiense, estudia los cambios que ocurren en el cerebro con el envejecimiento normal y durante procesos patol¨®gicos como el Alzheimer. En los ¨²ltimos a?os su trabajo con ratones transg¨¦nicos le ha permitido demostrar que las neuronas s¨®lo son destruidas en fases muy avanzadas de esta enfermedad; es la conexi¨®n entre las neuronas, las sinapsis, lo que falla. Y estos fallos, afirma Cuello, son reversibles farmacol¨®gicamente al menos en animales. Tras investigar en las universidades de Buenos Aires, Cambridge y Oxford, este experto dirige actualmente el Departamento de Farmacolog¨ªa de la Universidad McGill de Montreal (Canad¨¢). Cuello explic¨® sus resultados recientemente en una conferencia en el Instituto Cajal, del CSIC, en Madrid.

"En general, la buena alimentaci¨®n y usar el cerebro mucho mantiene las sinapsis"

Pregunta. Si en el Alzheimer las neuronas s¨®lo se atrofian, ?significa que esta enfermedad se podr¨¢ curar con f¨¢rmacos?

Respuesta. En principio, s¨ª. Pero la pregunta se divide en dos: cu¨¢l es la viabilidad de las neuronas en el Alzheimer y qu¨¦ se puede hacer por estas neuronas. Desde el punto de vista del proceso neurodegenerativo hay una lesi¨®n t¨®xica producida por una prote¨ªna; es un proceso muy lento en humanos que nosotros aceleramos en los animales transg¨¦nicos que usamos como modelo. Y lo que vemos en estos animales es que la lesi¨®n t¨®xica debe ser muy acentuada y prolongada en el tiempo para que haya p¨¦rdida neuronal. En la mayor¨ªa de casos no hay p¨¦rdida neuronal, sino atrofia y p¨¦rdida de sinapsis. La p¨¦rdida de sinapsis se puede corregir en animales, pero lamentablemente no en humanos a¨²n. No obstante, algunos resultados indican que probablemente se podr¨¢ desarrollar f¨¢rmacos capaces de restablecer equilibrio sin¨¢ptico. Por ejemplo, sabemos que el cerebro, en situaciones de demanda como el envejecimiento, puede compensar la p¨¦rdida sin¨¢ptica.

P. ?Por qu¨¦ no son aplicables a humanos los tratamientos en ratones?

R. Los factores de crecimiento que se aplican ya se han usado en humanos y han producido muchos efectos secundarios, desde p¨¦rdida de peso a dolor, porque estimulan tambi¨¦n fibras sensoriales dolorosas. Pero es importante entender que en Alzheimer s¨®lo estamos viendo los estad¨ªos tard¨ªos de la enfermedad, cuando ya hay p¨¦rdida de neuronas. Lo ideal ser¨ªa entender m¨¢s la enfermedad para tener diagn¨®sticos biol¨®gicos certeros del proceso apenas se ha puesto en marcha. As¨ª intevendr¨ªamos cuando el sistema nervioso es m¨¢s susceptible de responder a una intervenci¨®n farmacol¨®gica.

P. Se ha hablado a menudo de t¨¦cnicas de detecci¨®n precoz del Alzheimer.

R. Hay muchas propuestas, aunque ninguna est¨¢ aceptada. Pero existe una enfermedad, llamada disfunci¨®n cognitiva m¨ªnima, que se ve mucho en gente de edad avanzada y produce p¨¦rdida de memoria y confusi¨®n no muy seria. Esta disfunci¨®n se transforma en Alzheimer en la mayor¨ªa de los casos. Esto es una definici¨®n cl¨ªnica muy importante, porque ayudar¨¢ a definir criterios diagn¨®sticos desde el punto de vista biol¨®gico.

P. Y los f¨¢rmacos tendr¨ªan m¨¢s posibilidades cuanto antes se cace la enfermedad.

R. El deseo de todos los investigadores es: primero, encontrar marcadores biol¨®gicos, incluso antes de que aparezcan s¨ªntomas de disfunci¨®n, de que una persona va a desarrollar Alzheimer; y segundo, dar con la forma de parar el proceso patol¨®gico. Hay importantes l¨ªneas de investigaci¨®n que tratan de inhibir, por ejemplo, las enzimas que intervienen en la formaci¨®n de la prote¨ªna t¨®xica.

P. ?Qu¨¦ hacen los tratamientos hoy en la cl¨ªnica?

R. Las ¨²nicas terapias que se usan ahora tratan de restablecer el equilibrio entre los neurotransmisores. Y en cierta medida funcionan. Pero son terapias sintom¨¢ticas, todav¨ªa no hay ninguna que frene la evoluci¨®n de la enfermedad. ?sas son las que tenemos que buscar. Para ello a¨²n debemos trabajar mucho con modelos animales. Hay que conocer bien la secuencia de los eventos que acaban en degeneraci¨®n sin¨¢ptica desde el punto de vista molecular.

P. En estas enfermedades en que el s¨ªntoma es la p¨¦rdida de funciones cognitivas, ?son fiables los modelos animales?

R. Es el criterio del vaso medio lleno o medio vac¨ªo. Est¨¢ medio lleno porque ahora podemos identificar en animales transg¨¦nicos los componentes que intervienen en el desarrollo de una patolog¨ªa semejante al Alzheimer. Y es probable que en los pr¨®ximos a?os podamos combinar los distintos transg¨¦nicos disponibles para obtener un modelo m¨¢s fidedigno. Pero ning¨²n modelo reproduce exactamente el Alzheimer humano. En cuanto a los aspectos cognitivos... el rat¨®n es un mal animal, porque no es muy inteligente. Las ratas s¨ª, y estamos haciendo muchos esfuerzos por desarrollar ratas transg¨¦nicas modelos de Alzheimer. Pero es bastante dif¨ªcil.

P. ?El aumento de la incidencia de esta enfermedad se debe s¨®lo a que la poblaci¨®n envejece m¨¢s?

R. Hay dos tipos de factores: los que predisponen gen¨¦ticamente y los ambientales. En general se ve que la buena alimentaci¨®n y usar el cerebro mucho mantiene las sinapsis.

P. ?Cu¨¢l ha sido su trabajo en envejecimiento normal?

R. Nosotros dividimos los ratones en dos categor¨ªas: los que tienen deficiencia cognitiva y los que no. Y observamos que hay ratones con los mismos genes y la misma edad en ambos grupos. Al estudiarlos encontramos diferencias en neurotransmisores que intervienen en las sinapsis. ?Por qu¨¦? Es dif¨ªcil estar seguro, pero creemos que tiene que ver con la experiencia de cada animal. Se ha demostrado que animales en un entorno rico, estimulante, mantienen el cerebro en mejor estado. Con humanos debe ocurrir lo mismo.

P. ?Se pierden o no neuronas con el envejecimiento?

R. Fundamentalmente las neuronas se achican y pierden sinapsis. Pero las sinapsis que quedan descargan m¨¢s, compensan funcionalmente. Creo que es un error que las sociedades modernas descarten a gente mayor porque s¨ª. En la gente envejecida no impedida mentalmente hay una reserva de experiencia muy ¨²til para la sociedad.